造血干細胞移植治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿2例及文獻復習

劉希民

【摘要】 為觀察造血干細胞移植治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）療效。本院對2例具有頻發溶血、嚴重全血細胞減少和輸血依賴的陣發性睡眠性血紅蛋白尿患者應用非清髓方案預處理后， 輸注半相合和同基因供者單個核細胞分別為9.8×108/kg、11.32×108/kg；CD34細胞分別為7.2×106/kg、9.8×106/kg。2例患者分別于移植后12、9 d粒細胞>0.5×109/L， 16、20 d血小板>20×109/L。流式細胞儀檢測紅細胞和粒細胞表達CD55、CD59均正常。半相合移植染色體檢測為供者完全植入， 移植后無急性移植物抗宿主病。表明非清髓移植治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿療效確切， 并發癥少。

【關鍵詞】 陣發性睡眠性血紅蛋白尿；非清髓；造血干細胞移植

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.25.091

陣發性睡眠性血紅蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglo-binuria， PNH）是一種后天獲得性溶血性貧血， 因紅細胞膜表面錨蛋白缺失， 造成紅細胞對補體敏感性增高， 在各種誘因存在時造成紅細胞破壞， 導致血管內溶血、血栓、全血細胞減少和感染[1]。對重癥患者常規治療效果欠佳， 造血干細胞移植為目前唯一根治方法。本文報告2例造血干細胞移植治療PNH患者， 并結合文獻進行討論。

1 臨床資料

病例1：患者， 因面黃、乏力、發熱3年9個月， 醬油樣小便2年入院。2008年8月無明誘因出現上述癥狀， 于山東省立醫院經血象、骨髓等檢查診斷為再生障礙性貧血， 予環孢素等治療， 間斷輸血。2010年4月出現睡眠后小便呈醬油樣， 就診天津血液病研究所， 診斷為再生障礙性貧血-陣發性睡眠性血紅蛋白尿綜合征， 給予糖皮質激素、環孢素和碳酸氫鈉等治療。同年5月出現溶血危象和急性腎功能不全， 經治療病情緩解。患者與其胞妹HLA配型4/6相合， 血型相同。擬行HLA半相合造血干細胞移植。

病例2：患者， 因皮膚黏膜黃染、乏力和醬油樣小便4年余于2013年9月入院。于2008年11月無明誘因出現上述癥狀， 診斷為陣發性睡眠性血紅蛋白尿， 經糖皮質激素治療好轉出院。2009年6月再次出現同樣癥狀伴發熱， 就診于山東大學齊魯醫院， 診斷同上。繼續給予糖皮質激素和成分輸血治療。2013年5月溶血發作， B超示肝脾腫大， 加用環孢素口服， 治療3個月， 效果不佳， 溶血發作頻繁。患者同基因哥哥， 為行造血干細胞移植來本院。入院查肝功示間接膽紅素增高， 天門冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶和γ-谷氨酰基轉移酶均增高；尿潛血4+。流式細胞儀檢測：紅細胞CD55 85.5%、CD59 17.2%；粒細胞CD55 41.4%、CD59 89.1%。骨髓檢查紅系明顯增生伴輕度病態， 粒巨兩系成熟受阻。診斷陣發性睡眠性血紅蛋白尿。

2 移植過程和結果

感染預防：2例患者均全環境保護， 清潔腸道處理。口服腸道不吸收抗生素（如鹽酸黃連素片、硫酸慶大霉素、鹽酸去甲萬古霉素等）。利福平、氧氟沙星滴眼液點眼， 碘伏棉球定期擦拭外耳道， 復方呋喃西林滴鼻劑點鼻腔， 益口/碳酸氫鈉注射液定期漱口， 口服復方新諾明片、更昔洛韋片和氟康唑片預防卡氏肺孢子蟲、病毒和真菌感染。

病例1預處理方案：口服去鐵酮減輕鐵負荷和排除潛在感染灶后入層流病房。前列地爾10 μg/d靜脈滴注預防肝靜脈阻塞。預處理方案：氟達拉濱35 mg/m2×5 d， 環磷酰胺60 mg/kg×2 d， 兔抗人胸腺免疫球蛋白2.5 mg/kg×5 d。預處理后輸入供者外周血單個核細胞9.8×108/kg、CD34 7.2×106/kg。自-3 d環孢素A 3 mg/kg靜脈滴注， +1 d嗎替麥考酚酯500 mg， 2次/d口服， 甲氨蝶呤15 mg靜脈注射， +1 d， 10 mg靜脈注射， +3 d、+6 d和+11 d， 預防急性移植物抗宿主病。移植后12 d

中性粒細胞>0.5×109/L， 16 d血小板>20×109/L， 表明移植后造血重建。移植后1個月染色體檢查為46， XX。移植后第1、3、6和12個月流式細胞儀檢測紅細胞和粒細胞CD55及CD59表達均正常。移植后未見急性移植物抗宿主病（GVHD）表現， 嗎替麥考酚酯移植后40 d停用。環孢素由靜脈滴注改為口服并逐漸減量， 至移植后9個月停用。

病例2預處理方案：馬利蘭0.8 mg/kg靜脈滴注， 1/6 h×

3 d， 環磷酰胺60 mg/kg靜脈滴注×2 d， 兔抗人胸腺免疫球蛋白2.5 mg/kg×5 d。預處理后輸注供者外周血單個核細胞11.32×108/kg， CD34 9.8×106/kg。粒缺期出現寒戰、高熱， 體溫達40.8℃， 抽細菌、真菌培養后給予泰能和萬古霉素抗感染， 體溫逐漸好轉。移植后+9和+10 d中性粒細胞連續2 d

>0.5×109/L， 血小板+20 d>20×109/L。因供受者為同基因移殖， 無需預防急性GVHD。移植后第1、3、6和12個月流式細胞儀檢測紅細胞和粒細胞CD55及CD59表達均正常。

3 討論

PNH是一種異質性疾病， 臨床表現差異很大， 輕者幾個月或數年溶血發作一次， 且溶血為自限性， 重者溶血發作頻繁、全血細胞明顯減少、感染和靜脈血栓形成， 后者是PNH常見死亡原因[2-4]。治療方法有多種， 主要是控制溶血發作和溶血引起的并發癥。常用的有糖皮質激素等。針對補體C5的單克隆抗體（Eculizumab）效果較好， 但不能治愈， 因產生缺陷紅細胞的造血干細胞克隆未清除；且價格昂貴， 目前國內未上市， 尚不能應用臨床。異基因造血干細胞移植通過清除異常造血克隆， 可達到根治目的[5-8]。但受該病發病率影響， 外周造血干細胞移植報道病例數均較少。異基因造血干細胞移植的適應證為骨髓造血衰竭、溶血危象、靜脈血栓形成、對Eculizumab不敏感、輸血依賴等。造血干細胞移植可清除PNH克隆， 恢復患者正常造血， 減少移植后復發。清除PNH克隆是減少復發的關鍵。一種觀點認為PNH克隆對供者T細胞免疫具有耐受性， 能夠逃避供者免疫系統的清除， 造成移植后復發。但體內外研究表明非清髓移植后早期有PNH克隆殘留， 但隨著細胞免疫清除， 能夠達到供者完全植入和清除PNH克隆的目的；且與清髓預處理方案相比， 具有器官毒性小、移植并發癥少等優點；常用方案有氟達拉濱+環磷酰胺+抗胸腺細胞球蛋白和福達拉濱+環磷酰胺+全身放療（TBI）[9， 10]。本文病例1為半相合移植， 應用氟達拉濱+環磷酰胺+抗胸腺細胞球蛋白預處理方案， 移植后未再檢測到PNH克隆表達。同基因造血干細胞移植治療PNH早期報道為直接輸注供者骨髓， 但移植后4例患者復發， 僅1例長期無復發。有患者僅用環磷酰胺（200 mg/kg）預處理， 但骨髓移植后12個月復發。有報道應用低劑量環磷酰胺（2400 mg）和馬利蘭（96 mg）預處理后輸注同基因供者骨髓， 移植后重建穩定供者造血[3]。故本文采用環磷酰胺+抗胸腺細胞球蛋白方案預處理， 移植后患者造血恢復且未出現復發。

參考文獻

[1] 王春燕， 譚獲， 黃振倩， 等.同基因造血干細胞移植治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿1例.臨床血液學雜志， 2011， 24（6）：691-692.

[2] 韓利杰， 周健， 魏旭東， 等.異基因造血干細胞移植治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥.白血病·淋巴瘤， 2014， 23（9）：553-555.

[3] 黎緯明， 夏凌輝， 游泳， 等.靜脈馬利蘭環磷酰胺聯用預處理異基因造血干細胞移植19例.中國組織工程研究與臨床康復， 2007， 11（37）：7513-7516.

[4] 張艷， 仇紅霞， 徐衛， 等. 非清髓異基因造血干細胞移植治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿2例并文獻復習. 臨床血液學雜志， 2010， 23（2）：95-97.

[5] 蘇雁， 吳潤暉， 秦茂權， 等. 兒童陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥2例并文獻復習. 中華實用兒科臨床雜志， 2014， 29（6）：478-480.

[6] 陳峰， 吳德沛， 唐曉文， 等. 異基因造血干細胞移植治療18例陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥療效分析. 中華血液學雜志， 2015， 36（12）：1005-1010.

[7] 陳峰， 吳德沛， 唐曉文， 等. 單倍型造血干細胞移植治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥的臨床觀察. 中華器官移植雜志， 2015， 36（7）：407-410.

[8] 張銀銀， 姜中興， 郭榮， 等. 單倍體造血干細胞移植治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥的臨床療效（附1例報告）. 山東醫藥， 2016， 56（21）：4-6.

[9] 韋中玲， 戴艷， 黃來全， 等. 異基因造血干細胞移植治療EVI1陽性陣發性睡眠性再生障礙性貧血-血紅蛋白尿綜合征一例臨床分析. 中國全科醫學， 2016， 19（30）：3765-3768.

[10] 張雪芳， 路軍麗. 妊娠合并陣發性睡眠性血紅蛋白尿一例及文獻復習.中國病案， 2015（10）：89-91.

[收稿日期：2017-05-04]endprint