血液灌流聯合血液透析對尿毒癥患者鈣磷代謝紊亂和微炎癥狀態的影響

周 進 唐前容 敖利娜

(宜賓市第二人民醫院南區腎病內科，四川 宜賓 644000)

血液灌流聯合血液透析對尿毒癥患者鈣磷代謝紊亂和微炎癥狀態的影響

周 進 唐前容 敖利娜

(宜賓市第二人民醫院南區腎病內科，四川 宜賓 644000)

目的探討血液灌流(HP)聯合血液透析(HD)對尿毒癥患者鈣磷代謝紊亂和微炎癥狀態的影響。方法將70例尿毒癥患者按隨機數字表法分為HP+HD組和HD組各35例。治療并隨訪12個月，觀察兩組患者治療前和治療12個月后的血鈣、血磷、甲狀旁腺激素(PTH)、β2-微球蛋白(β2-MG)及炎癥因子：超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、脂蛋白(a)〔Lp(a)〕的變化，比較兩組患者心臟瓣膜鈣化患病率。結果治療12個月后，HP+HD組脫失3例，完成32例；HD組脫失5例，完成30例。HP+HD組患者的血磷、PTHβ2-MG水平均顯著低于HD組(t=5.633 8，30.291，9.668 3，均P<0.01)；兩組患者的血鈣水平無統計學差異(P>0.05)；HP+HD組患者的血磷、PTH及β2-MG水平均顯著低于HD組(均P<0.01)；兩組患者的血鈣水平無統計學差異(P>0.05)；HP+HD組患者的炎癥因子〔hs-CRP、IL-6、TNF-α、Lp(a)〕水平均顯著低于HD組(t=8.353 5，7.311 3，4.638 8，3.534 1，均P<0.01)及其治療前(均P<0.01)；HP+HD組患者的心臟瓣膜鈣化患病率顯著低于HD組(χ2=6.452 4，P<0.01)。結論HP+HD能有效地清除血磷、PTH、β2-MG及炎癥因子，降低心臟瓣膜鈣化患病率，其療效優于單純的HD治療。

血液灌流；血液透析；尿毒癥；鈣磷代謝紊亂；心臟瓣膜鈣化；微炎癥狀態

血液凈化是尿毒癥患者的有效替代療法〔1〕。近年來隨著透析技術進步，透析材料不斷改進和發展，尿毒癥維持性血液透析(MHD)患者總體病死率有所下降，但心血管事件的病死率仍居高不下，而一系列的研究表明MHD患者血管及心臟瓣膜鈣化的發生發展與繼發性甲狀旁腺功能亢進、微炎癥狀態密切相關〔2〕。目前國內關于MHD患者微炎癥狀態的研究較少，而以血液凈化方式觀察其改善微炎癥狀態、鈣磷代謝紊亂的研究更是缺乏。本文采用常規血液透析(HD)、血液灌流(HP)+HD對70例尿毒癥患者進行分組觀察。

1 資料與方法

1.1對象 2012年3月至2014年3月于宜賓市第二人民醫院血液凈化中心，選擇行規律HD的尿毒癥患者70例。隨訪12個月，HP+HD組脫失3例(死亡1例，失訪2例)，完成12個月治療32例；HD組脫失5例(死亡2例，失訪3例)，完成12個月治療30例。兩組患者的性別、年齡、原發病分類、透析月齡、體重指數(BMI)、血壓、左室射血分數(LVEF)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、血紅蛋白、血漿白蛋白比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。納入標準：符合慢性腎臟病5期(尿毒癥期)診斷標準：Scr>707 μmol/L，BUN>28.6 mmol/L，腎小球濾過率<10 ml/L，伴有代謝性酸中毒、腎性貧血、甲狀腺功能亢進癥及其他各系統相應臨床癥狀，均需要且已經正在MHD治療，每周透析3次，每次透析4 h。排除標準：①已經發生心臟瓣膜鈣化；②風濕性瓣膜病、先天性心臟病等引起的心臟瓣膜病變；③急慢性感染、惡性腫瘤、自體免疫性疾病活動期；④近1個月內應用免疫抑制劑。本研究經醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2透析方法 兩組患者接受飲食控制、促紅細胞生成素和降壓等常規治療。隨機分為兩組：①HD組單做血液透析，采用德國貝朗血液透析機，德國費森尤斯聚楓膜F6透析器(膜面積1.3 m2)，透析液為碳酸氫鹽透析液，透析液流量500 ml/min。普通肝素抗凝，血流量200～250 ml/min。每周3次，每次4 h。②HP+HD組是在HD組血液透析的基礎上加作灌流透析(HP)，HP治療應用健帆牌JF-800A 血液灌流機，首先給予肝素鹽水2 000 ml(含40 mg肝素)預充管路和HA130型樹脂一次性使用血液灌流器(珠海麗珠集團醫用生物材料有限公司生產的中型大孔樹脂灌流器)，使灌流器中的碳粒充分膨脹肝素化，達到最大吸附面積，并防止灌流器凝血和阻塞。預充完成后灌流器串聯在透析器之前，先灌流透析2 h，血流量為200 ml/min，達到飽和后取下灌流器，再繼續透析2 h，總治療時間為4 h。兩組患者的肝素用量因人而異，無出血傾向者采用普通肝素抗凝，首劑1 mg/kg，維持量6～8 mg/h，治療結束前30 min停用肝素，并根據患者具體情況增加肝素用量，追加肝素于透析結束前1 h停用，有出血傾向者采用低分子肝素抗凝。

1.3生化指標 檢測儀器：日本日立7600大型全自動生化分析儀。兩組患者均于治療前后分別檢測：①血磷、血鈣、甲狀旁腺激素(PTH)測定應用化學發光法測定，德國羅氏公司電化學發光試劑盒，羅氏E170化學發光儀檢測；血清β2-微球蛋白(β2-MG)檢測采用微粒子酶聯免疫檢測法，試劑盒購自北京華夏遠洋科技有限公司。②超敏C反應蛋白(hs-CRP)采用電化學發光法測定，試劑盒購自美國Beckman公司；白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定法，IL-6試劑盒購自法國Diaclone公司，TNF-α試劑盒購自美國Genzyme公司；脂蛋白(a)〔Lp(a)〕采用免疫透射比濁法定量分析，試劑盒購自上海科華生物工程股份有限公司。上述指標均嚴格按試劑盒說明書操作。

1.4統計學方法 采用SPSS13.0軟件進行t及χ2檢驗。

2 結 果

2.1血鈣、血磷、PTH 治療前兩組血鈣、血磷、PTH及β2-MG水平比較無統計學差異(P>0.05)。治療12個月后HP+HD組的血磷、PTH及β2-MG水平均顯著低于HD組(均P<0.01)；兩組患者的血鈣水平無統計學差異(P>0.05)。兩組治療后血鈣轉治療前明顯升高，血磷水平較治療前顯降低(均P<0.01)，見表2。

2.2炎癥因子 治療前兩組炎癥因子〔hs-CRP、IL-6、TNF-α、Lp(a)〕水平無統計學差異(P>0.05)。治療12個月后HP+HD組炎癥因子〔hs-CRP、IL-6、TNF-α、Lp(a)〕水平均顯著低于HD組及其治療前(均P<0.01)；HD組炎癥因子〔hs-CRP、IL-6、TNF-α、Lp(a)〕水平與治療前無統計學差異(P>0.05)。見表3。

表1 兩組患者基線資料的比較(±s)

表2 兩組患者治療前及治療12個月后血鈣、血磷、PTH及β2-MG水平比較(±s)

與治療前比較：1)P<0.01；下表同

表3 兩組患者治療前及治療12個月后炎癥因子水平比較(±s)

2.3心臟瓣膜鈣化患病率 治療12個月后，HD組Ⅰ度鈣化5例，Ⅱ度鈣比7例，Ⅲ度鈣化5例，總鈣化率為56.67%(17/30)，HP+HD組Ⅰ度鈣化4例、Ⅱ度鈣化3例、Ⅲ度鈣化1例，總鈣化率25.00%(8/32)。HP+HD組患者的心臟瓣膜鈣化患病率顯著低于HD組(χ2=6.452 4，P<0.01)。

3 討 論

MHD患者常發生不同程度的鈣、磷代謝異常和器官系統并發癥，臨床研究證實與大、中分子的尿毒素在體內蓄積有關〔3，4〕。①PTH由甲狀旁腺主細胞分泌，是調節人體內鈣磷代謝重要的一種內分泌激素，過高的PTH在體內蓄積會導致皮膚瘙癢、腎性骨病、異位鈣化、周圍神經改變、心肌病變、免疫力下降等毒性作用〔5〕。②β2-MG是分子量11.8 kD的非糖蛋白多肽，主要通過腎臟代謝，正常人血清β2-MG的濃度小于2 mg/L。但在長期維持性血液透析患者中β2-MG的水平達正常人的60倍以上。β2-MG 滯留升高與淀粉樣變、淀粉骨關節病及腕綜合征的發生密切相關。因此有效清除血中PTH、β2-MG與血磷對治療上述并發癥有較大的臨床意義。

本研究顯示，采用單一的HD治療，利用超濾和半透膜的溶質彌散作用，對小分子毒素(如尿素氮、肌酐等)清除率較高，效果好，但對于分子量>500 kD的中分子毒素清除效果差，如：PTH是大中分子物質，其血漿濃度偏低，濃度梯度較小，通過HD擴散的清除效果較差。而HP是將患者的血液引至體外并經過血液灌流器，利用吸附原理，清除血液中有害的內源性代謝產物或外源性毒物〔6〕。HA型一次性使用灌流器的HA吸附劑是苯乙烯/二乙烯苯聚合而成的大孔高分子聚合物，具有吸附量大，吸附速度快，血液相容性好，主要吸附HD不能清除的大、中分子毒素，不過其對肌酐和尿素等小分子吸附效果差。因此HP+HD兩種血液凈化方法聯合應用優勢互補，既可清除體內中、大分子毒素，又能有效清除肌酐和尿素等小分子毒素，糾正水電解質、酸堿平衡紊亂〔7〕，減少了臟瓣膜鈣化患病率〔8〕。

在無全身或局部急性臨床感染跡象時，尿毒癥患者血液中反應炎癥狀態的標志物水平仍輕度升高，稱之為“微炎癥狀態”，其實質是免疫性炎癥〔9〕，具有持續和相對隱匿的特點，這種微炎癥狀態與心血管并發癥、營養不良、感染、貧血、促紅素抵抗、繼發性甲狀旁腺功能亢進等密切相關〔10〕。MHD患者多合并有微炎癥狀態，長期的微炎癥狀態可促使心臟結構和功能發生變化，還可改變血管內皮細胞的結構和功能、激活補體，導致平滑肌細胞增生，冠狀動脈狹窄〔11〕。微炎癥狀態與脂質代謝相互影響，相互作用，加重了脂代謝的紊亂，最終引起動脈粥樣硬化，增加MHD患者心血管事件的并發癥〔12〕。總之，MHD患者的微炎癥狀態可通過多種機制導致營養不良和動脈粥樣硬化性心血管疾病〔13〕。積極干預微炎癥狀態，可以減少患者的并發癥和死亡率〔14〕。本文監測的hs-CRP、IL-6、TNF-α、Lp(a)是反應炎癥狀態的可靠、精確的標志。hs-CRP是炎癥反應的重要標志物，通過激活補體系統及與脂蛋白結合加重內皮損傷，使淋巴細胞激活分泌多種細胞因子參與體內炎癥發生，而且可作為預測終末期腎衰患者生存率的一個獨立危險因素。IL-6可趨化、活化中性粒細胞和單核細胞，促進血管內皮細胞表達黏附分子和其他炎癥遞質，加重血管內皮的炎癥反應；可誘導TNF-α、成纖維細胞生長因子、巨噬細胞集落刺激因子、血小板衍生生長因子等表達，促進平滑肌細胞增生。TNF-α促進血栓素A、血小板活化因子和內皮素等縮血管物質生成，增強凝血狀態和血管收縮；促進血管內皮細胞產生黏附分子和趨化因子，誘發缺血區白細胞聚集和浸潤，引發局部炎癥反應。Lp(a)是一組由肝臟合成的糖蛋白，主要作用是阻止血管內血塊溶解，促進動脈粥樣硬化形成；并能損害腎動脈內皮細胞，增加血管張力，影響腎小球的血流動力學，加速腎臟疾病的進展〔15〕。Lp(a)可存在于較早期的慢性腎衰患者中，血Lp(a)水平升高可能伴隨纖溶功能的低下，為腎衰竭患者并發心腦血管疾病的獨立危險因子〔16〕。

本研究說明HD治療對炎癥因子基本上沒有清除作用，HP+HD治療比單獨HD治療對炎癥因子清除效果好〔17〕。綜上所述，HP+HD可有效清除MHD血液中與尿毒癥相關的大、中分子物質，減輕血液內微炎癥狀態，改善預后，提高患者的生存質量〔18，19〕。

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〔2016-04-29修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

宜賓市科學技術研究項目(No.200803001)

周 進(1976-)，女，碩士，副主任醫師，主要從事腎功能不全血液凈化研究。

R459.5；R692.5

A

1005-9202(2017)16-4062-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.16.070