阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清脂聯(lián)素水平與其認(rèn)知功能的相關(guān)性

李 倩，劉運秋，蘭 璇，劉曉宇

(開灤總醫(yī)院呼吸科，河北 唐山 063000)

·論著·

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清脂聯(lián)素水平與其認(rèn)知功能的相關(guān)性

李 倩，劉運秋*，蘭 璇，劉曉宇

(開灤總醫(yī)院呼吸科，河北 唐山 063000)

目的探討阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)患者血清脂聯(lián)素(adiponectin，APN)水平與其認(rèn)知功能的相關(guān)性。方法選取我院就診的OSAHS患者94例作為OSAHS組，同時從健康體檢中心選取非OSAHS健康人群93例作為正常對照組。收集其人口學(xué)資料及臨床檢驗指標(biāo)，采用酶聯(lián)免疫吸附測定(enzymes linked immunosorbent assay，ELISA)法檢測血清APN水平。采用36導(dǎo)多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測儀進(jìn)行睡眠呼吸監(jiān)測。用重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測驗量表(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status，RBANS)和簡易精神狀態(tài)量表(Mini-Mental State Examinatlon，MMSE)進(jìn)行認(rèn)知功能評定。結(jié)果①與正常組相比，OSAHS組血清APN水平降低，RBANS認(rèn)知功能量表評分包括即刻記憶、視覺廣度、注意力、延遲記憶及總分均下降；②OSAHS患者血清APN與體質(zhì)量指數(shù)、胰島素抵抗指數(shù)、呼吸暫停低通氣指數(shù)、氧分壓<90%占監(jiān)測時間的百分比呈負(fù)相關(guān)，與平均氧飽和度呈正相關(guān)；③在OSAHS患者中，與非認(rèn)知功能障礙組相比，認(rèn)知功能障礙組血清APN水平降低；④經(jīng)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，APN是OSAHS患者認(rèn)知功能的保護(hù)性因素(OR=0.212，P=0.008)；⑤APN與OSAHS患者RBANS認(rèn)知功能量表評分包括即刻記憶、注意力、延遲記憶及總分呈正相關(guān)。結(jié)論OSAHS患者血清APN水平及認(rèn)知功能評分均降低，且APN水平與認(rèn)知功能評分呈正相關(guān)，是其認(rèn)知功能的保護(hù)性因素，提示血清APN水平下降可能參與了OSAHS患者認(rèn)知功能受損的發(fā)生及發(fā)展過程。

睡眠呼吸暫停，阻塞性；脂聯(lián)素；認(rèn)知

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructivesleepapnea-hypopneasyndrome，OSAHS)是一種常見的睡眠相關(guān)呼吸障礙性疾病，表現(xiàn)為睡眠中反復(fù)出現(xiàn)低通氣或呼吸暫停等情況，引起低氧血癥、高碳酸血癥，導(dǎo)致睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，甚至造成心腦血管乃至多器官損害，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近年來研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS可以導(dǎo)致患者腦結(jié)構(gòu)和功能出現(xiàn)缺陷，表現(xiàn)為認(rèn)知能力明顯降低，目前其發(fā)病機制還不是很明確，可能與低氧血癥、氧化應(yīng)激等機制有關(guān)[1]。脂聯(lián)素(adiponectin，APN)是脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)，它除了能夠增加胰島素的敏感性并參與糖脂代謝過程以外，還與認(rèn)知功能具有一定的聯(lián)系[2]。目前研究表明OSAHS患者常常合并血清APN水平下降[3]。本研究探討OSAHS患者血清APN水平與其認(rèn)知功能的相關(guān)性，旨在為其認(rèn)知功能障礙的預(yù)防和治療提供重要線索。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年2月—2017年1月于我院呼吸科就診的OSAHS患者94例作為OSAHS組，其中男性56例，女性38例，年齡20～79歲，平均(52.24±13.57)歲。將OSAHS組根據(jù)簡易精神狀態(tài)量表(Mini-MentalStateExaminatlon，MMSE)評定結(jié)果分為認(rèn)知功能障礙(cognitiveimpairment，CI)組39例和非認(rèn)知功能障礙(non-cognitiveimpairment，NCI)組55例。同時從醫(yī)院健康體檢中心選取非OSAHS健康人群93例作為正常對照組，其中男性49例，女性44例，年齡20～79歲，平均(52.63±14.12)歲。2組性別、年齡、受教育年限差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)OSAHS的診斷符合2011年《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在慢性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺病等慢性缺氧性疾病；②患有糖尿病、甲狀腺等內(nèi)分泌相關(guān)疾病；③合并嚴(yán)重心(心功能>2級)、肝(肝酶≥2倍的正常上限值)、腎功能不全(eGFR≤60mL·min-1·1.73m-2)及感染、腫瘤等疾病；④嚴(yán)重高血壓(3級及以上)、腦卒中、神經(jīng)精神異常及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病；⑤正在服用鎮(zhèn)靜安眠等影響睡眠和精神狀態(tài)的藥物，以及酗酒者；⑥有失語、構(gòu)音障礙、耳聾及嚴(yán)重視力障礙者；⑦年齡≥80歲。

1.3 研究方法

1.3.1 臨床資料收集 記錄患者的人口學(xué)資料，包括年齡、性別、教育情況、體質(zhì)量指數(shù)(bodymassindex，BMI)、收縮壓(systolicbloodpressure，SBP)、舒張壓(diastolicbloodpressure，DBP)。收集其臨床檢驗結(jié)果，包括空腹血糖(fastingplasmaglucose，F(xiàn)PG)、空腹胰島素(fastinsulin，F(xiàn)INS)、總膽固醇(totalcholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(highdensitylipoproteincholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(lowdensitylipoproteincholesterol，LDL-C)，并計算胰島素抵抗指數(shù)(homeostasismodelassessmentforinsulinresistance，HOMA-IR)。

1.3.2 血清APN檢測 患者于晨起6～7時抽取空腹靜脈血3mL，室溫放置30min后3 000r/s離心15min，收集上清液放入-80 ℃冰箱中待用。采用酶聯(lián)免疫吸附測定(enzyme-linkedimmunosorbentassay，ELISA)法檢測血清APN水平。試劑盒購于聯(lián)科生物技術(shù)有限公司(MultiSciencesBiotechCo.,Ltd)，批內(nèi)、批間變異系數(shù)小于10%。

1.3.3 夜間多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測 受試者置身于安靜、舒適的多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測室內(nèi)，應(yīng)用美國Polysmith公司生產(chǎn)的36導(dǎo)多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測儀對其進(jìn)行睡眠呼吸監(jiān)測；受試者在監(jiān)測前48h內(nèi)禁止服用鎮(zhèn)靜安眠藥物，禁止喝咖啡、茶及酒等興奮性飲品；監(jiān)測當(dāng)天向患者告知監(jiān)測的目的意義及方法，以消除可能出現(xiàn)的緊張、焦慮等心理狀況；于當(dāng)晚22時開始監(jiān)測，監(jiān)測時間>7h，記錄受試者呼吸暫停低通氣指數(shù)(apneahypoventilationindex，AHI)、夜間最低血氧飽和度(lowestoxygensaturation，SaO2min)、平均氧飽和度(meanoxygensaturation，SaO2mean)、SaO2<90%占監(jiān)測時間的百分比(%night-timespentwithoxygensaturation<90%，TSat90)。

1.3.4 認(rèn)知功能評定 ①認(rèn)知功能評定重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測驗量表(RepeatableBatteryfortheAssessmentofNeuropsyehologicalStatus，RBANS)[4]具有良好的信度和效度[5]，是評價認(rèn)知功能的敏感工具。其包括5個分測驗，每個分測驗下設(shè)2個子測驗：即時記憶(包括詞匯學(xué)習(xí)和故事復(fù)述)、視覺廣度(包括圖形臨摹和線條定位)、言語功能(包括圖畫命名和語義流暢)、注意力(包括數(shù)字廣度和編碼任務(wù))和延遲記憶(包括詞匯、故事、圖形回憶和詞匯再識)。將以上5個分測驗得分相加，經(jīng)查表以后獲得一個校正年齡影響的總分。②采用MMSE對患者進(jìn)行認(rèn)知功能評定，以進(jìn)一步區(qū)分是否存在認(rèn)知功能障礙。該量表包括以下5個方面：定向力、記憶力、注意力及計算力、回憶能力、語言能力。共30項題目，每項回答正確得1分，回答錯誤或答不知道評0分，量表總分范圍為0～30分。評判標(biāo)準(zhǔn)：文盲≤17分，小學(xué)學(xué)歷≤20分，中學(xué)及以上學(xué)歷≤24分(大于以上分值為正常)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較采用獨立樣本的t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；單因素相關(guān)性采用Pearson或Spearman相關(guān)分析；多因素相關(guān)性采用多元逐步回歸分析或偏相關(guān)分析；危險因素篩查采用非條件Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1OSAHS組與正常組一般資料比較 與正常組相比，OSAHS組BMI、HOMA-IR、AHI、TSat90水平升高，而APN、SaO2min、SaO2mean水平降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組年齡、教育年限、性別、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、HDL-C水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

組別例數(shù)年齡(歲)教育(年)性別(例數(shù))男性女性BMISBP(mmHg)DBP(mmHg)TC(mmol/L)TG(mmol/L)OSAHS9452.24±13.5710.58±3.17563826.31±3.18120.75±17.9380.16±9.734.83±1.121.98±0.74正常組9352.63±14.1210.93±2.52494422.25±2.93120.34±15.7579.52±10.104.79±1.011.65±0.58t/χ20.3520.6030.9001.4310.5120.6740.4211.039P0.6180.5160.3430.0150.6330.5090.5370.257組別例數(shù)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HOMA-IRAPN(mg/L)AHI(次/h)SaO2min(%)SaO2mean(%)TSat90(%)OSAHS940.98±0.362.95±0.783.15±0.932.32±0.6419.65±4.7170.53±5.4287.26±6.3314.12±3.27正常組931.11±0.192.84±0.751.93±0.463.26±0.583.42±0.9389.31±4.9797.42±7.931.64±0.51t0.9180.7935.1842.9517.5394.5284.7369.382P0.3220.3670.0000.0040.0000.0000.0000.000

2.2 OSAHS組與正常組RBANS評分比較 與正常組相比，OSAHS組即刻記憶、視覺廣度、注意力、延遲記憶及總分下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組言語功能評分，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 APN與一般資料相關(guān)性 對OSAHS組進(jìn)行單因素相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，APN與BMI、HOMA-IR、AHI、TSat90呈負(fù)相關(guān)，與SaO2min、SaO2mean呈正相關(guān)。以APN為因變量，年齡、教育、性別、BMI、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、HDL-C、HOMA-IR、AHI、SaO2min、SaO2mean、TSat90為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)，APN仍與BMI、HOMA-IR、AHI、TSat90呈負(fù)相關(guān)，與SaO2mean呈正相關(guān)。見表3，4。

表2 OSAHS組與正常組RBANS評分比較Table 2 Comparison of RBANS scores in OSAHS group and control group 分)

表3 APN與一般資料的相關(guān)性Table 3 Correlation of APN with general informations in patients with OSAHS

表4 APN與一般資料的多元逐步回歸分析Table 4 Multiple stepwise regression analysis for APN and general informations in patients with OSAHS

2.4 OSAHS患者CI組與NCI組一般資料比較 與NCI組相比，CI組年齡較大、受教育水平較低，HOMA-IR、AHI、TSat90水平較高，APN、SaO2mean水平較低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組BMI、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、HDL-C、SaO2min水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

2.5 OSAHS患者認(rèn)知功能障礙危險因素篩查 經(jīng)Logistic回歸分析校正年齡、性別、教育、BMI、SBP、DBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HOMA-IR、APN、AHI、SaO2min、SaO2mean、TSat90的影響后發(fā)現(xiàn)，年齡、HOMIA-IR、APN、AHI、SaO2mean、TSat90是OSAHS患者認(rèn)知功能障礙的危險因素，其中年齡、HOMIA-IR、AHI、TSat90是破壞性因素，而APN、SaO2mean是保護(hù)性因素，見表6，7。

2.6 APN與OSAHS患者RBANS評分的相關(guān)性 對OSAHS患者進(jìn)行單因素相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，APN與即刻記憶、注意力、延遲記憶及總分呈正相關(guān)；偏相關(guān)分析在校正年齡、性別、教育、BMI、SBP、DBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HOMA-IR、AHI、SaO2min、SaO2mean、TSat90的影響后發(fā)現(xiàn)，APN仍與即刻記憶、注意力、延遲記憶及總分呈正相關(guān)。見表8。

組別例數(shù)年齡(歲)教育(年)性別(例數(shù))男性女性BMISBP(mmHg)DBP(mmHg)TC(mmol/L)TG(mmol/L)CI組 3957.34±11.399.02±3.43261326.55±2.83120.77±16.9280.53±8.934.84±1.372.01±0.54NCI組5550.53±13.5211.23±3.01302525.93±3.02120.68±16.4280.01±9.144.82±1.651.89±0.79t/χ22.4732.2951.3920.7940.4820.5160.3511.874P0.0140.0230.2380.4310.6440.5970.7170.062組別例數(shù)HDL-C(mmol/LLDL-C(mmol/L)HOMA-IRAPN(mg/L)AHI(次/h)SaO2min(%)SaO2mean(%)TSat90(%)CI組 390.97±0.283.02±0.694.13±1.361.69±0.5123.48±4.9170.02±5.3184.56±7.8318.25±3.04NCI組550.10±0.162.98±0.872.52±0.992.87±0.8215.52±5.3371.54±4.6290.11±8.1710.47±2.98t1.0630.6292.6283.1794.6180.5982.4375.115P0.3850.5520.0100.0020.0000.4590.0180.000

表6 變量賦值表Table 6 Variable assignment table

表7 OSAHS患者認(rèn)知功能障礙危險因素Logistic回歸分析Table 7 Logistic regression analysis of risk factors for cognitive deficits in patients with OSAHS

表8 APN與OSAHS患者RBANS評分相關(guān)性Table 8 Correlation of serum APN with RBANS scale scores in patients with OSAHS

3 討 論

OSAHS作為一種慢性缺氧性疾病，可以導(dǎo)致多種并發(fā)癥的發(fā)生，如血脂紊亂、2型糖尿病、高血壓、冠心病、心力衰竭、腦卒中、肺動脈高壓以及神經(jīng)認(rèn)知功能缺陷等[6]。其中，與認(rèn)知功能的相關(guān)性越來越被人們所關(guān)注。國外一項為期5年的隨訪研究顯示，與對照組相比，OASHS患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險增加1.7倍；在50～59歲中年男性患者中，發(fā)生癡呆的風(fēng)險增加6倍；在70歲以上老年女性患者中，其風(fēng)險增加3.2倍[7]。OSAHS導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙表現(xiàn)為記憶力、注意力、執(zhí)行力、處理問題能力、計劃能力、定向能力、精神活動可塑性降低[8]。本研究結(jié)果也顯示，OSAHS患者認(rèn)知功能評分包括即刻記憶、視覺廣度、注意力、延遲記憶及總分均降低。與上述結(jié)果基本一致。伴隨OSAHS出現(xiàn)的認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響患者的日常工作及生活質(zhì)量，因此探索其可能的發(fā)病機制、尋找有效的預(yù)防和治療方法十分重要。

APN是脂肪細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，主要由白色脂肪組織合成，它主要參與調(diào)節(jié)糖脂代謝和胰島素敏感性，具有抗炎、抗動脈粥樣硬化及心血管保護(hù)等作用[9]。研究表明OSAHS可以導(dǎo)致患者血清脂聯(lián)素水平下降[3，10]。本研究結(jié)果也顯示，OSAHS患者血清APN水平明顯降低，并且與AHI、TSat90、SaO2mean等缺氧低通氣指標(biāo)相關(guān)。OSAHS患者血清APN水平下降可能與以下原因有關(guān)：①OSAHS引起的夜間低氧血癥及覺醒次數(shù)增多可以導(dǎo)致機體的交感神經(jīng)系統(tǒng)活躍，血清兒茶酚胺的水平升高，而異丙腎上腺素可以抑制APN基因的表達(dá)；②OSAHS可以導(dǎo)致機體氧化應(yīng)激水平升高，TNF-α、IL-6的表達(dá)明顯增加[11-12]，而IL-6、TNF-α可以抑制APN的合成和分泌；③OSAHS常可以導(dǎo)致肥胖，而伴隨肥胖出現(xiàn)的脂肪細(xì)胞炎癥反應(yīng)增加可以抑制APN基因的表達(dá)[13]。

目前許多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)APN與糖尿病、阿爾茨海默病、帕金森病等導(dǎo)致的認(rèn)知功能下降相關(guān)，但與OSAHS認(rèn)知功能障礙之間關(guān)系的深入研究甚少。本研究結(jié)果顯示，OSASH患者血清APN水平及認(rèn)知功能明顯下降，并且兩者之間呈正相關(guān)；危險因素分析也發(fā)現(xiàn)APN是OSAHS患者認(rèn)知功能的保護(hù)性因子。因此，筆者認(rèn)為血清APN下降可能參與OASHA患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生及發(fā)展過程，通過查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)其機制可能主要為以下2個方面。①腦內(nèi)胰島素信號通路對于認(rèn)知功能的維持具有重要的作用，研究表明胰島素抵抗與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)[14]。OSHAS患者常合并胰島素抵抗[15]，本研究也得出了相同的結(jié)果，因此這可能是其出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的原因之一。目前APN在外周組織中改善胰島素敏感性的作用已經(jīng)明確，而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，有基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，APN可以通過改善腦內(nèi)AMPK和PI3K/Akt胰島素信號傳導(dǎo)途徑，抑制小鼠海馬β淀粉樣蛋白、tau蛋白的表達(dá)和沉積，起到保護(hù)神經(jīng)元和提高認(rèn)知的作用[16]。②氧化應(yīng)激導(dǎo)致的各種炎癥因子增加參與了腦損傷及認(rèn)知功能障礙的形成[17]。研究表明OSAHS患者機體氧化應(yīng)激水平升高，多種炎癥因子表達(dá)水平增加，與其神經(jīng)認(rèn)知功能下降相關(guān)[18]。而APN作為一種細(xì)胞因子，具有抗炎、抗氧化應(yīng)激的作用[19]。有研究發(fā)現(xiàn)APN可以抑制紅藻氨酸誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激對小鼠海馬神經(jīng)元的損傷[20]。通過以上研究結(jié)果，筆者推測APN與OSAHS認(rèn)知功能之間可能是通過胰島素抵抗與氧化應(yīng)激聯(lián)系起來的。

綜上所述，OSAHS患者伴有血清APN水平及認(rèn)知功能下降，并且APN水平下降與其認(rèn)知功能受損相關(guān)。由于本研究屬于回顧性分析，樣本量較小，加之參與OSAHS認(rèn)知功能損傷的因素較多，因此對于血清APN下降與認(rèn)知功能受損是否存在因果關(guān)系還需要大樣本前瞻性臨床試驗來進(jìn)一步證實。

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(本文編輯：劉斯靜)

Association of serum adiponectin levels with cognitive function in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome

Li Qian， Liu Yun-qiu*， Lan Xuan， Liu Xiao-yu

(DepartmentofRespiratoryMedicine，KailuanGeneralHospital，HebeiProvince,Tangshan063000,China)

ObjectiveToinvestigatetheassociationofserumadiponectin(APN)levelswithcognitivefunctioninpatientswithobstructivesleepapnea-hypopneasyndrome(OSAHS).MethodsAtotalof94patientswithOSAHScaredatourhospitaland93healthycontrolswithoutOSAHSfromthemedicalexaminationcenterwererecruited.Dataondemographiccharacteristicsandclinicalparameterswerecollected.APNwasmeasuredbyenzymeslinkedimmunosorbentassay(ELISA).CognitiveperformancewasassessedbytheRepeatableBatteryfortheAssessmentofNeuropsychologicalStatus(RBANS)andMini-MentalStateExaminatlon(MMSE).Results①Comparedwithcontrols,SerumAPNlevelsandRBANSscoresincludingimmediatememory,visuospatial/constructional,attention,delayedmemoryandtotalscoreswerealllowerinpatientswithOSAHS. ②APNwasnegativelycorrelatedwithbodymassindex,Homeostasismodelassessmentforinsulinresistance,apneahypoventilationindexand%night-timespentwithoxygensaturation<90%,butpostivelycorrelatedwithmeanoxygensaturation. ③InpatientswithOSAHS,cognitiveimpairmentgrouphadlowerlevelsofAPNthannon-cognitiveimpairmentgroup. ④LogisticregressionanalysisshowedthatAPNwasaprotectivefactorofcognitivefunctioninpatientswithOSAHS(OR=0.212,P=0.008); ⑤APNwaspostivelycorrelatedwithRBANSscoresincludingimmediatememory,attention,delayedmemoryandtotalscoresinpatientswithOSAHS.ConclusionPatientswithOSAHShavelowerserumAPNlevelsandworsecognitiveperformance,andserumAPNwaspostivelycorrelatedwiththeircognitiveperformance,suggestingthatserumAPNmaybeinvolvedincognitivedeficitsofpatientswithOSAHS.

sleepapnea,obstructive；adiponectin;cognition

2017-03-09；

2017-03-22

李倩(1982-)，女，山東淄博人，開灤總醫(yī)院主治醫(yī)

R563.8

A

1007-3205(2017)09-1001-06

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.09.003

師，醫(yī)學(xué)碩士，從事呼吸系統(tǒng)疾病診治研究。

*通訊作者