重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療藥物序貫腹腔注藥治療胃癌惡性腹水的療效和不良反應(yīng)觀察

史尚義

·論著·

重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療藥物序貫腹腔注藥治療胃癌惡性腹水的療效和不良反應(yīng)觀察

史尚義

目的觀察并研究恩度(重組的人血管內(nèi)皮抑素)配合化療藥品5-氟尿嘧啶(5-Fu)/順鉑(DDP)序貫的腹腔給藥用于醫(yī)治胃癌腹水為惡性的效果與不良反應(yīng)。方法選取2009年1月至2016年7月收治的胃癌腹水為惡性的患者中抽取94例進行研究，分成研究組與對照組，每組47例。對照組選取5-Fu加DDP的治療措施，研究組則選取恩度加5-Fu加DDP的措施。觀察并對比2組醫(yī)治胃癌腹水為惡性的效果、起效的消失、毒副反應(yīng)與生活的質(zhì)量。結(jié)果研究組不僅在醫(yī)治的效率上高于對照組(P<0.05)，且起效的時間、發(fā)生的不良反應(yīng)與生活質(zhì)量均優(yōu)于對照組，研究組平均生存期較對照組延長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論恩度配合5-Fy與DDP采取序貫的腹腔注藥來醫(yī)治胃癌腹水為惡性的患者不僅療效較高，且起效的時間較快，能將治療的時間有效縮短，提升患者的生活質(zhì)量，值得臨床推廣及應(yīng)用。

恩度；惡性腹水；胃癌；DDP；5-Fu

惡性腫瘤在胃癌當(dāng)中較為常見，晚期的胃癌發(fā)生轉(zhuǎn)移大多數(shù)是腹膜轉(zhuǎn)移并伴隨著癌性的腹水最常見[1]。因為反復(fù)的放腹水醫(yī)治和腫瘤的發(fā)展，最后導(dǎo)致患者特別衰弱，大量的腹水不易掌控，生活的品質(zhì)較差，所以積極的找尋安全和有效的醫(yī)治措施變的特別重要。常規(guī)化療方法及放腹水治療，難以有效減輕臨床癥狀、控制病情發(fā)展，患者承受著巨大的痛苦，依從性降低。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是誘導(dǎo)新生血管形成的細胞因子，在惡性腫瘤及腹水治療中，對VEGF功能進行拮抗，有利于增強治療效果。重組人血管內(nèi)皮抑素是一種抗血管新生分子靶向藥物，可拮抗VEGF生物學(xué)效應(yīng)，同時相關(guān)研究報道重組人血管內(nèi)皮抑素與常規(guī)化療藥物可產(chǎn)生協(xié)同效果。本文選取了2009年1月至2014年7期間診治的94例胃癌腹水為惡性的患者進行分析與研究，并對其中的47例患者選取了重組人血管內(nèi)皮抑素加5-氟尿嘧啶(5-Fu)加DDP的醫(yī)治措施，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2009年1月至2016年7月診治的胃癌腹水為惡性患者94例，分為研究組與對照組，每組47例。所有患者通過相關(guān)的檢查并得到確診。研究組，男37例，女10例；年齡38～75歲，平均(55.3±8.3)歲；病理分型：印戒細胞5例，黏液腺10例，未分化5例，低分化20例，中分化腺癌7例。對照組，男35例，女12例；年齡36～73歲，平均(52.6±6.5)歲；未分化癌6例，印戒細胞癌4例，黏液腺癌11例，低分化腺癌19例，中分化的腺癌7例。2組患者在一般資料與病理類型等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 試驗藥品 重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度，生產(chǎn)廠家：山東先聲麥得津生物制藥有限公司；國藥準字:S20050088),5-Fu(生產(chǎn)廠家：黑龍江福和華星制藥集團股份有限公司；國藥準字:H23021711)，順鉑(生產(chǎn)廠家：貴州漢方制藥有限公司；國藥準字:H20020272)。

1.3 方法 根據(jù)腹腔刺穿的常規(guī)操作，患者將膀胱排空以后，選取仰臥體位，選取左髂與臍前方上棘連線位置的中外1/3交界處當(dāng)做刺穿點，對局部的皮膚進行消毒，選取利多卡因?qū)植繉嵭薪櫬樽恚诖檀┽樳M到腹腔以后將腹水放出，每天約1 300 ml，需持續(xù)3 d，等腹水的量降低以后，再腹腔里給藥。研究組選取恩度加5-Fu加DDP采取序貫的腹腔注藥，方法為：將30 mg 的恩度溶到40 ml的0.9%氯化鈉溶液當(dāng)中，第1天、第4天、第8天和第11天對腹腔進行注藥，每間隔3周進行1次，同時把24 mg/m2的順鉑溶在40 ml的0.9%氯化鈉溶液當(dāng)中，第1天與第8天對腹腔進行注藥，每間隔3周進行1次；序貫1 000 mg的5-Fu在第4天與第11天對腹腔進行給藥，每間隔3周進行1次。對照組選取5-Fu加順鉑采取序貫的腹腔注藥，方法為：把24 mg/m2的順鉑溶在40 ml的0.9%氯化鈉溶液當(dāng)中，第1天與第8天對腹腔進行注藥，每間隔3周進行1次；序貫1 000 mg的5-Fu在第4天與第11天對腹腔進行給藥，每間隔3周進行1次。注藥過后需要囑咐患者平躺，每間隔15 min將體位改變1次，便于藥品在腹腔里均勻分布，從而充分的將藥效發(fā)揮。在給腹腔進行注藥以前，需先給予10 mg的地塞米松注入，并配合利尿、止吐與靜脈水化的醫(yī)治，避免消化道與腎毒性反應(yīng)。使用藥物過后的每周都要對患者的腹圍進行測量，并復(fù)查B超以計算起效的時間；每周還需要復(fù)查腎、肝共嫩與血常規(guī)等，在治療2個周期以后對效果、毒副反應(yīng)與生活的質(zhì)量等進行評價。

1.4 療效判定

1.4.1 療效判定根據(jù)WHO的評價準則進行判定[2]，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定與惡化：①患者惡性腹腔當(dāng)中的積液消失，時間的維持超出4周視為完全緩解；②惡性腹腔當(dāng)中的積液降低了50%，時間的維持超出4周視為部分緩解；③惡性腹腔的積液降低在50%以下視為穩(wěn)定；④惡性腹腔的積液有所減少，在1個月以內(nèi)恢復(fù)至原狀視為惡化。判定起效的時間根據(jù)腹圍出現(xiàn)降低開始計算。完全緩解率+部分緩解率=有效率。

1.4.2 患者的毒副反應(yīng)根據(jù)WHO當(dāng)中的毒性反應(yīng)準則進行判定，為0～Ⅳ級[3]。經(jīng)過對睡眠、精神、飲食與胸悶氣短等癥狀進行觀察和患者的ECOG狀況來對2組的生活質(zhì)量影響進行判定，當(dāng)中，ECOG提升了1分或提上則為改善；每天的進食量添加超出100 g視為食欲增加。

1.4.3 隨訪3～12個月，均獲隨訪資料，統(tǒng)計生存患者，計算出2組患者平均生存期。

2 結(jié)果

2.1 2組治療效果比較 研究組的治療總有效率明顯要高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療效果比較 n=47,例(%)

2.2 2組的起效時間比較 研究組平均的起效時間為(11.3±4.2)d，對照組為(17.2±5.8)d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 2組的生活質(zhì)量影響比較 研究組醫(yī)治過后混著的睡眠、ECOOG與腹脹的改善情況顯著好于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。但2組食欲方面的改善無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.4 2組不良反應(yīng)比較 研究組中有2例發(fā)生輕度的寒戰(zhàn)，沒有經(jīng)過處理后自動緩解。2組都出現(xiàn)了不

表2 2組生活質(zhì)量影響比較 n=47,例(%)

同水平的嘔吐與惡心，通過止吐的醫(yī)治過后癥狀得以緩解，考慮到可能是使用了5-Fu與DDP化療的藥品所導(dǎo)致。2組均出現(xiàn)不同水平的腹脹、腹痛與白細胞下降，使用了升白藥品過后恢復(fù)至癥狀。2組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組不良反應(yīng)比較 n=47,例(%)

2.5 生存期比較 隨訪3～12個月，均獲隨訪資料，共4例仍存活，均為研究組患者。研究組患者平均生存期為(5.6±2.1)個月，對照組平均生存期為(4.0±1.0)個月，研究組患者平均生存期較對照組延長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.4100，P=0.0000)。

3 討論

晚期胃癌最為常見的一種并發(fā)癥就是惡性腹水，腫瘤轉(zhuǎn)移到腹膜以后，出來淋巴澤的回流受到阻塞，生成新的血管，血管的通透性上升，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平上升，使腹腔里的蛋白濃度上升，導(dǎo)致腹腔里膠體滲透壓顯著增多，最后腹腔里產(chǎn)生的液體變多[4]。所以，制止腫瘤的新生血管、制止VEGF的活性則是醫(yī)治胃癌當(dāng)中惡性腹水的一個重要靶點。許多人都知道，腫瘤的生長是依賴著形成的新生血管，袁昕等[5]研究已經(jīng)證實VEGF可以增進血管內(nèi)皮的細胞分裂而出現(xiàn)增植與生成新生的血管。所以，血管生成的制止因子能對新生血管進行抑制，讓腫瘤里的血管密度下降，減少血流量，讓腫瘤調(diào)亡與縮小。

在胡雯等[6]研究中，治療組惡性胸腹水患者應(yīng)用腔內(nèi)恩度聯(lián)合化療治療，對照組采用腔內(nèi)化療治療，結(jié)果顯示治療組治療總有效率79.1%，對照組57.6%，所有患者耐受良好，未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，治療組中位生存期5.8個月，略長于對照組4.6個月，提示腔內(nèi)恩度聯(lián)合化療治療惡性胸腹水療效安全顯著，恩度可抑制血管內(nèi)皮生長因子生物學(xué)效應(yīng)，阻礙新生血管生成，同時增加化療藥物濃度，誘導(dǎo)癌細胞凋亡，達到治療效果。本組結(jié)果顯示，研究組患者平均生存期較對照組明顯延長，有效提高患者生活質(zhì)量。恩度是血管生成的制止劑，它和VEGF的蛋白相結(jié)合，可以將VEGF與其受體的結(jié)合阻斷，把VEGF的信號傳導(dǎo)中斷，抑制血管內(nèi)皮的生長因子活性，進而直接制止血管內(nèi)皮的細胞分化、增殖與遷移，制止形成新生血管，降低腫瘤氧供、血供等其余的營養(yǎng)物質(zhì)供給，進而制止腫瘤的生長[7-9]。徐向陽[8]報道中指出，恩度配合化療能讓腫瘤區(qū)域的血管生成為正常化，結(jié)構(gòu)直接的高壓降低，有益化療藥品作用在腫瘤區(qū)域。而且化療可以讓局部的腫瘤區(qū)域缺氧，能增進VEGF的表達，所以，化療配合恩度會產(chǎn)生增進與協(xié)同的效果，并且不容易出現(xiàn)耐藥性[10]。臨床常見的化療藥物如順鉑、5-Fu等，但往往單藥治療效果欠佳，需探尋聯(lián)合用藥方案。方鳳奇等[11]研究顯示，治療組1采用恩度聯(lián)合順鉑治療，治療組2采用恩度治療，治療組3應(yīng)用順鉑治療，治療有效率分別為57.5%、30.0%、22.5%(P<0.05)，表明恩度聯(lián)合順鉑治療惡性腹水效果優(yōu)于兩者單獨應(yīng)用治療效果，且聯(lián)合用藥可有效緩解癥狀，不會增加化療藥物毒副反應(yīng)，安全性更高。

對動物腫瘤的模型研究中發(fā)現(xiàn)，抵抗腫瘤的血管生成醫(yī)治，可以在腹腔里直接使用恩度，能制止腹、胸腔里的腫瘤生長，且還可有效避免惡性腹、胸水的形成與再次復(fù)發(fā)，和化療藥品之間存在協(xié)同效果[12]。通過此次的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，30 mg的恩度在第1、第4、第8天與第11天，24 mg/m2DDP在第1與第8天，在第4與第11天序貫1 000 mg的5-Fu，對腹腔進行注藥，每間隔3周進行1次的給藥方案是安全可行的。此次研究在近期取得了一定的療效，考慮到給腹腔進行灌注的是化療藥品，對于腫瘤的細胞有著直接的殺傷效果，恩度還能制止腫瘤腹膜的轉(zhuǎn)移[13]。另外，王建華等[14]報道指出，恩度還可以制止腫瘤血管的內(nèi)皮細胞出現(xiàn)增生，降低了血管的內(nèi)皮細胞與間質(zhì)接觸，導(dǎo)致血管的內(nèi)皮細胞更加易遭到化療藥品的攻擊而出現(xiàn)調(diào)亡。所以，恩度與化療藥品之間存在協(xié)同的效果，制止腫瘤生長，降低了產(chǎn)生惡性的腹水幾率[15]。

在張桂楓等[16]研究中，對照組患者采用5-Fu+DDP治療，治療組應(yīng)用恩度+5-Fu+DDP治療，結(jié)果顯示治療組治療有效率75.0%，比對照組51.7%顯著提高，治療組生活質(zhì)量改善優(yōu)于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。本研究也獲得了相似結(jié)果，研究組治療有效率85.11%，高于對照組的42.55%，生活質(zhì)量、不良反應(yīng)方面均優(yōu)于對照組(P<0.05)，提示恩度聯(lián)合5-Fu/DDP治療胃癌惡性腹水療效確切，不良反應(yīng)少，安全性高，并提高患者生活質(zhì)量。

綜上所述，恩度配合5-Fu與順鉑序貫的腹腔沒注藥措施用于醫(yī)治胃癌患者惡性的腹水是安全可行的醫(yī)治措施有些良好的近期治療效果，具有起效時間較短、毒副反正較清與將患者生活質(zhì)量進行改善等優(yōu)點，值得在臨床當(dāng)中廣泛的推廣與使用。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.20.017

R 735.2

A

1002-7386(2017)20-3106-03

2016-05-02)

254000 河北省邢臺市第一醫(yī)院腹部外一科