術前靜滴思美泰對肝癌切除患者術后肝功能的影響及其機制探討

袁博，張昕輝，張燦燦，李歡送

(徐州市中心醫院，江蘇徐州221009)

術前靜滴思美泰對肝癌切除患者術后肝功能的影響及其機制探討

袁博，張昕輝，張燦燦，李歡送

(徐州市中心醫院，江蘇徐州221009)

目的觀察術前靜滴思美泰(S-腺苷蛋氨酸)對肝癌切除患者術后肝功能的影響，并探討其機制。方法將60例原發性肝癌患者隨機分為A、B組各30例，A組術前3 d連續靜滴思美泰，B組不用。兩組采用肝門間歇阻斷法切肝，記錄術中切除肝臟大小、肝門阻斷時間、出血量，術后均常規保肝治療。分別于術前第3天及術后第1、3、5天取空腹靜脈血，檢測肝功能(ALT、AST、LDH)。術中切取肝組織，ELISA法檢測氧化應激指標[丙二醛(MDA)、銅鋅超氧化物歧化酶(Cu-Zn SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)]。結果兩組術中切除肝臟大小、肝門阻斷時間、出血量比較，差異無統計學意義(P均>0.05)。兩組術前第3天血清ALT、AST、LDH比較，差異無統計學意義(P均>0.05)。兩組術后血清ALT、AST、LDH均升高，術后第1天達高峰后逐漸降低，術后第5天接近術前水平；A組術后血清ALT(第1、3、5天)、AST(第1、3天)、LDH(第1天)水平均低于B組，差異有統計學意義(P均<0.05)。與B組比較，A組術中肝組織勻漿中MDA水平降低而Cu-Zn SOD、GSH-Px水平升高(P均<0.05)。結論術前靜滴思美泰對肝癌切除患者術后肝功能有保護作用，可能與其抑制氧化應激損傷有關。

原發性肝癌；S-腺苷蛋氨酸；急性肝損害；肝功能；丙二醛；超氧化物歧化酶；谷胱甘肽過氧化物酶

肝切除術后常并發肝功能損傷，主要是由于肝門血流阻斷導致的缺血再灌注后氧化應激反應造成的[1]；另外，手術切除、擠壓等可導致肝細胞質膜破裂，線粒體轉運功能障礙。內源性肝細胞保護劑谷胱甘肽(GSH)在線粒體中合成，線粒體功能障礙必然導致GSH合成減少，抗氧化作用減弱，肝功能損害逐步加重。肝臟外科術后常規保肝治療已成規范，而術前使用保肝藥物尚無明確規范。在臨床工作中，思美泰(S-腺苷蛋氨酸)在膽汁淤積性肝病、酒精性肝病、非酒精性肝纖維化、慢性病毒性肝炎等疾病中的治療作用已得到證實[2～4]。2012年8月～2016年12月，我們對肝門阻斷下原發性肝癌切除術患者術前靜滴思美泰，觀察其對患者術后肝功能的影響，并探討其機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期徐州市中心醫院收治的原發性肝癌患者60例，經病史、實驗室檢查、B超、CT、MRI等確診。患者中男52例、女8例，年齡36～68歲；腫瘤直徑(3.1±7.8)cm，肝功能Child-Pugh A級或接近A級；無廣泛肝外轉移，符合根治性手術切除標準。將患者術前隨機分為A、B組各30例，其性別、年齡腫瘤直徑及肝功能Child-Pugh分級具有可比性。

1.2 治療方法 A組術前3 d連續靜滴思美泰150 mg/d，B組不使用思美泰。兩組均于常溫下行肝門間歇阻斷法切肝，記錄術中切除肝臟大小、肝門阻斷時間、出血量。術后均生理鹽水100 mL+注射用復方甘草酸單銨160 mg保肝治療，另予抗生素預防感染、奧美拉唑預防應激性潰瘍及補液支持等治療，血清白蛋白<30 g/L者予靜脈補充人血白蛋白或血漿。

1.3 肝功能檢測方法 于術前第3天和術后第1、3、5天，由肘部靜脈抽空腹血，常規測定血清肝功生化指標(ALT、AST、LDH)。

1.4 肝組織氧化應激指標檢測方法 術中切除部分肝臟組織標本，制備勻漿，取上清液，使用ELISA試劑盒檢測氧化應激指標，包括丙二醛(MDA)、銅鋅超氧化物歧化酶(Cu-Zn SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)。

2 結果

2.1 兩組手術情況比較 兩組均無手術而導致的死亡，術后常見并發癥均經積極處理后治愈。兩組術中切除肝臟大小、肝門阻斷時間、出血量比較，差異無統計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 兩組術中切除肝臟大小、肝門阻斷時間、出血量比較

2.2 兩組手術前后血清ALT、AST、LDH水平比較 兩組術前第3天血清ALT、AST、LDH比較，差異無統計學意義(P均>0.05)。兩組術后血清ALT、AST、LDH均升高，術后第1天達高峰后逐漸降低，術后第5天接近術前水平；A組術后血清ALT(第1、3、5天)、AST(第1、3天)、LDH(第1天)水平均低于B組，差異有統計學意義(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組手術前后血清ALT、AST、LDH水平比較

注：與同組術前第3天比較，*P<0.05；與B組術后同時點比較，#P<0.05。

2.3 兩組術中肝組織勻漿中MDA、Cu-Zn SOD、GSH-Px水平比較 與B組比較，A組術中肝組織勻漿中MDA水平降低而Cu-Zn SOD、GSH-Px水平升高(P均<0.05)。見表3。

表3 兩組術中肝組織勻漿中MDA、Cu-Zn SOD、GSH-Px水平比較

注: 與B組比較，*P<0.05。

3 討論

目前手術是治療肝癌的主要方法，而手術會導致肝損傷，甚至肝功能衰竭而死亡。多種因素均會影響肝功能，如肝硬化程度、Child-Pugh分級，肝臟切除的范圍、術中阻斷肝門時間、出血輸血等。缺血再灌注損傷是肝臟外科手術中普遍存在的問題，如何提高肝臟的自我保護能力，調動其內源性保護機制，是目前肝臟外科研究的熱點問題。目前，術前保肝治療尚未得到統一的認可。術前使用思美泰對肝癌切除患者術后肝功能是否有保護作用，是本研究的重點。

S-腺苷蛋氨酸是人體內重要的生理活性物質。在各種試驗模型中，發現腺苷蛋氨酸的抗膽汁淤積作用與下列機制有關：①促進腺苷蛋氨酸依賴性質膜磷脂的合成，降低膽固醇與磷脂比例，從而恢復細胞質膜的流動性[5]。②克服轉硫基反應障礙，促進內源性解毒過程中硫基的合成[6]。腺苷蛋氨酸對各類肝炎、肝硬化、梗阻性黃疸等急慢性肝病均有良好的作用，廣泛應用于臨床中。Karaa等[3]研究認為，慢性酒精性刺激聯合脂多糖可引起肝臟纖維化，而應用S-腺苷蛋氨酸可抑制氧化應激反應和肝星狀細胞活化，顯著減輕了肝臟纖維化，保護和修復了受損的肝功能。研究[8]發現，使用S-腺苷蛋氨酸在減輕梗阻性黃疸患者瘙癢癥狀、恢復總膽紅素和堿性磷酸酶方面明顯優于使用安慰劑者。

基礎研究認為，許多疾病的產生與由自由基和抗氧化劑的失衡有關。過量的自由基最終導致細胞膜、DNA、酶的損傷，引起細胞凋亡與惡變[9]。肝細胞在防御氧化應激損傷中有一系列的抗氧化機制，主要包括一些抗氧化酶(如SOD、GSH-Px、谷胱甘肽還原酶、6-磷酸葡萄糖脫氫酶等)、金屬結合蛋白(鐵蛋白、銅藍蛋白)和維生素等[10]。當自由基產生過多、過快，不能及時被抗氧化劑中和時，氧化應激損傷就發生了，相應的引起抗氧化防御功能的下降[11]。這種細胞環境容易引起肝功能異常，逐漸導致肝損傷。例如：缺血再灌注過程中，缺血、缺氧的環境下極易引起急性肝損傷[12～15]。

本研究結果顯示，兩組術中切除肝臟大小、肝門阻斷時間、出血量比較，差異無統計學意義。兩組術前第3天血清ALT、AST、LDH比較，差異無統計學意義。兩組術后血清ALT、AST、LDH均升高，術后第1天達高峰后逐漸降低，術后第5天接近術前水平；A組術后血清ALT(第1、3、5天)、AST(第1、3天)、LDH(第1天)水平均低于B組，差異有統計學意義。與B組比較，A組術中肝組織勻漿中MDA水平降低而Cu-Zn SOD、GSH-Px水平升高。因此，我們認為術前靜滴思美泰對肝癌切除患者術后肝功能有保護作用，可能與其抑制氧化應激損傷有關。

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2017-03-12)

李歡送(E-mail： shimingyb@aliyun.com)