吡非尼酮治療特發性肺纖維化2例報告

謝美云 劉麗菲

吡非尼酮治療特發性肺纖維化2例報告

謝美云 劉麗菲

病例資料

例1：張某某，女，53歲，漢族，農民，主因“持續咳嗽，活動后氣短半年”就診，無養寵物、鳥類等史，無有害物接觸史，無使用特殊藥物史，2009年6月住院治療，當時查體：一般情況差，氧飽和度SPO2：80%左右，雙肺可聞及volco啰音，心臟及腹部無異常體征。肺CT：雙肺呈網格狀及網結狀為主，以胸膜下顯著，查抗核抗體譜：均正常，血沉等指標正常，免疫球蛋白：正常，動脈氧分壓最低56mmHg,二氧化碳分壓正常。住院當時肺功能：FEV1/FVC：43.6%，DLco:46.3%,診斷為特發性肺纖維化，無創呼吸機治療同時給予包括抗感染，乙酰半胱氨酸及阿奇霉素治療，甲強龍40mg/qd ivgtt用1周，病情平穩后甲強龍逐漸減量，血氣：氧分壓可達76mmHg，肺CT：雙肺曾網格狀及網結狀為主較前好轉，口服糖皮質激素強的松0.5mg/Kg， 逐漸減量到半片維持，幾年來一直間斷在我院及北京朝陽醫院門診就診，平時生活能夠自理，于2015年6月始口服吡非尼酮第1周，每日300mg(一次100mg，一日3次)。 第2周，每日600mg(一次200mg，一日3次)。第三周加到300mg tid po，但由于患者服藥后出現上腹部不適，惡心及食欲下降。1周后再次200mg tid po，一直給予每天600mg口服。用藥期間多次查肝腎功能均正常。 肺功能：用藥之前FEV1/FVC：59.6%，DLco:60.8%,用藥之后，FEV1/FVC：62.2%，DLco:65.3%。較用藥之前有所改善。肺CT:治療前后影像學無明顯改善，無明顯進展。(見圖1-2)。

例2，賀某某，女，患者 女 57歲，漢族，主因“進行性加重氣短3年，加重伴雙下肢浮腫3月”入院：肺CT檢查見雙肺間質性改變2015年3月就診于北京朝陽醫院，于朝陽醫院行氣管鏡檢查，鏡下未見異常，氣管鏡灌洗液送檢嗜酸性細胞未見明顯增多。病理：少量肺泡組織，肺泡間隔纖維性增寬，Ⅱ型肺泡上皮增生。唇腺活檢未見異常。ANCA MPO：陰性,ANCA PR3陰性，抗核抗體檢查陰性，診斷“特發性肺間質纖維化”口服強的松片40mg qd，逐漸減量致10mg qd共四月，并口服“富露施”。患者氣短未見好轉，并逐漸加重，生活不能自理，家中持續吸氧，復查肺CT見雙肺間質纖維化較前進展，停用上述藥物。患者癥狀逐漸加重，并出現雙下肢浮腫，夜間不能平臥。休息時也感氣短。既往史：糖尿病1年，使用胰島素治療，血糖平穩。無特殊藥物及動物接觸史，體格檢查：體溫36.1℃，心率56次/分，呼吸16次/分，血壓156/94mmhg SPO2:80%，口唇發紺，雙肺呼吸對稱，呼吸音粗，雙肺聞及細濕性啰音，volco啰音，少許干鳴音，未聞及胸膜摩擦音，心前區無隆起及凹陷，各瓣膜聽診區未聞及雜音，腹軟，無壓痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢中度凹陷性水腫，血氣：pH 7.46，二氧化碳分壓25mmHg吸入5L/min的氧流量，氧分壓92mmHg；D-二聚體20.94mg/L，肝酶心肌酶稍高，血肌酐正常。抗核抗體譜：正常范圍，血沉：26mm/h。凝血功能：正常范圍，血常規正常。入院后給以甲強龍40mg qd ivgtt；抗感染及保護胃黏膜，保肝治療，患者氣短及雙下肢浮腫減輕，復查血生化見患者腎功能正常，GGT 80U/L,ALT 151U/L,ALP 92U/L，后強的松逐漸減量到10mg,維持，給予口服吡啡尼酮，第1周，每日300mg(100mg，tid)。 第2周，每日600mg(200mg，tid)，未再加量，半年來患者氣短有改善，可下地稍活動，自覺癥狀較前好轉。肺功能：用藥之前FEV1/FVC：48.9%，DLco:43.5%,用藥之后，FEV1/FVC：54.2%，DLco:56.3%。較用藥之前有所改善。肺CT治療前后對比(見圖3、4)。

圖1例1用吡非尼酮前雙下肺間質纖維化改變圖2例1用吡非尼酮9個月后肺CT影像學變化不明顯圖3例2用吡非尼酮前雙下肺間質纖維化改變圖4例2用吡非尼酮6個月后肺CT影像學變化不明顯

討 論

特發性肺纖維化(IPF)是一種非常嚴重的、進行性纖維化的肺部疾患，其中位生存期約2-5年，還無有效治療方法。IPF 是一種以上皮細胞損傷和成纖維細胞活化為特征的炎癥反應。此病具有遺傳易感性。環境中的有害物質、病毒感染，胃食管反流和吸煙等致病因素刺激，導致肌纖維母細胞激活，細胞外基質沉積，從而發展為 IPF。IPF 的發病機制有多種，其中一種機制認為由于端粒酶縮短，衰老加速，分泌與衰老相關的物質，產生纖維化介質，表面活性劑異常和內質網應激，導致肺泡上皮前體細胞耗盡從而引起上皮再形成缺陷，從而引起纖維化形成。除了上皮細胞損傷和成纖維細胞活化，機體還有其他的炎癥反應。最近的研究表明，上皮細胞慢性損傷和進行性纖維化的異常激活會發展為IPF。因此，對IPF的治療策略已經從用糖皮質激素和/或免疫抑制劑治療轉向用抗纖維化藥物治療。吡非尼酮(5-甲基-1-苯基-2-[1H]-吡啶酮)是一種有希望的、具有IPF治療潛力的藥物，在實驗性肺纖維化模型顯示具有抗炎藥、抗氧化藥和抗纖維化作用[6-10]。體外研究發現，吡非尼酮可有效抑制滑液成纖細胞 的增生和膠原合成 ，并下調成纖維細胞上細胞間黏 附分子(ICAM -1)的表達，也可以濃度依賴方式降低人體平滑肌瘤細胞血清誘導性增生及膠原蛋白-1(Co1-1)和膠原蛋白-3(Col-3) 的合成 ，而對細胞活性或凋亡不產生影響。用大鼠肝臟星狀細胞進行的體外實驗表明：本品可濃度依賴性抑制血小板衍生生長因子(PDGF)誘導性增生，而對 PDGF 受體的自身磷酸化不產生影響 ，但其可抑制Na/H交換蛋白和蛋白激酶的PDGF活化[11]。在一項開放式II期先遣研究[12]和在日本開展的一項一年期開放性研究[13]之后，在日本進行的一項吡非尼酮雙盲、安慰劑對照臨床試驗顯示，接受吡非尼酮治療9個月后，IPF患者出現較小的肺活量(VC)下降[15]。因為在安慰劑組急性惡化的發生率比吡非尼酮組高，吡非尼酮治療 IPF 的獲益機制目前尚不清楚，吡非尼酮抗纖維化的具體原因和確切受體也不清楚，可能為 ①能夠阻斷轉化生長因子-β(TGF-β)導致的成纖維化作用有關。② 減少PDGF的生成，有研究表明吡非尼酮能夠阻斷博萊霉素(BL)誘導的動物模型肺組織纖維化，BL誘導的肺纖維化倉鼠BALF中PDGF mRNA 的含量比非纖維化對照組明顯升高，飼喂吡非尼酮后，PDGF含量顯著降低，但PDGF mRNA的含量無變化，提示吡非尼酮主要通過抑制PDGF的翻譯而發揮作用；③ 抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)的生成，減輕炎癥反應；④ 清除活性氧(ROS)，抑制脂質過氧化。吡非尼酮的攝入可以明顯地降低BL誘導的肺纖維化倉鼠的肺超氧化物歧化酶的活性，吡非尼酮是羥自由基強有力的清除劑，呈劑量依賴性。研究中吡非尼酮最常見的不良反應為胃腸道反應、皮膚疾病和頭暈，嚴重程度通常為輕中度。本組2例患者肺纖維化程度沒有明顯進展，并且1例患者癥狀明顯改善，其中有1例有明顯的胃腸道癥狀，上腹部不適，惡心及食欲下降；另一例患者無其他不適。我們期待研發有治療效果更好的藥物出來，造福患者；也期待有更多治療效果好的臨床試驗來指導臨床治療。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.010.051

014030 內蒙古 包頭，包頭醫學院第三附屬醫院呼吸科

特發性肺纖維化是一種慢性、進行性和致命性肺部疾病，其病因及治療方法不明，特點是進行性呼吸困難和不可逆性肺功能喪失。其疾病進展呈多樣性，臨床過程最終是惡化，平均生存時間預計2-5年[1]。以存活時間短、病死率高、病情進行性惡化為特點，所以強調早期診斷和最佳治療的必要性。治療方法缺乏，國內外不斷探索治療特發性肺纖維化的藥物及方法。到目前為止，臨床試驗對治療IPF的一些新藥物進行了評估，包括雙重內皮素受體拮抗劑波生坦[2]、γ干擾素[3]、伊馬替尼、依那西普[4]、西地那非[5]與安慰劑對照藥理試驗的結果，試驗結果一直令人失望。吡非尼酮(5甲基1苯基2-(1H)吡啶酮)是一種口服生物可利用的人工合成分子。在體外，它對轉化生長因子(TGF) β和腫瘤壞死因子(TNF)α的活性有調節作用，在肺纖維化動物模型，它能抑制成纖維細胞增殖和膠原合成，減少細胞和組織的纖維化標記物。我們用吡非尼酮治療了2例特發性肺纖維化的患者治療效果較好，現報告如下。

2017-02-20]