婦科腫瘤患者腹腔鏡術后譫妄預測的生物標志物分析

李瑞，陳宏偉

（華中科技大學同濟醫學院附屬武漢中心醫院 婦科，湖北 武漢 430000）

婦科腫瘤患者腹腔鏡術后譫妄預測的生物標志物分析

李瑞，陳宏偉

（華中科技大學同濟醫學院附屬武漢中心醫院 婦科，湖北 武漢 430000）

目的探討血清中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）與S-100β蛋白對婦科腫瘤患者腹腔鏡術后譫妄（POD）的預測效果。方法選取2015年3月-2016年6月該院收治的256例行腹腔鏡全麻手術的婦科腫瘤患者為研究對象，根據術后狀況分為POD組（n=31）和非POD組（n=225）。比較兩組的全麻前5 min、氣管拔管即刻、出麻醉后監測治療室（PACU）前、術后24、48和72 h的血清NGAL、S-100β蛋白、肌酐（Scr）和胱抑素C（Cys-c）的水平。采用受試者工作曲線下面積（AUC）來評價各指標對POD的預測效果。結果兩組全麻后的血清NGAL與S-100β的水平均明顯高于全麻前，差異有統計學意義（P＜0.05）。POD組的氣管拔管即刻、出PACU前、術后24 h的血清NGAL水平明顯高于非POD組，差異有統計學意義（P＜0.05）；POD組的氣管拔管即刻、出PACU前、術后24、48和72 h的血清S-100β水平明顯高于非POD組，差異有統計學意義（P＜0.05）。全部患者術后均未出現急性腎損傷（AKI），兩組不同時間點的血清Scr與Cys-C水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。氣管拔管即刻、出PACU前、術后24 h的血清NGAL與S-100β的AUC分別為0.75、0.77、0.66和0.85、0.83、0.80（P＜0.05）。結論血清NGAL和S-100β水平可作為婦科腫瘤患者腹腔鏡術后譫妄的早期預測指標，且后者的預測效果更加好，尤其是氣管拔管即刻與出PACU前。

譫妄；中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白；S-100β蛋白；預測；腹腔鏡手術

譫妄，又稱為急性腦綜合征，是指一組表現為意識障礙、行為無章、沒有目的、注意力無法集中的臨床綜合征，術后譫妄（postoperative delirium，POD）是指術后數日內患者出現譫妄狀態，常起病較急，病情容易波動，好發于老年患者，此時患者的認知功能出現不同程度的下降，覺醒度與感知覺均出現異常，由于譫妄的表現形式復雜多樣，故在臨床上有不少譫妄患者未能被及時發現與診治，從而出現較為嚴重的惡性后果，增加術后并發癥的發生率，嚴重者可導致死亡[1]，故尋找POD簡便、可靠的預測指標對其早期防治具有重要意義。目前POD的診斷主要依靠簡易精神狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）等進行評估，缺乏一個特異的實驗室指標，以往認為由于炎癥反應的激活是POD的重要發病機制，故血中白細胞介素（interleukin，IL）等炎癥因子的水平可能對POD的早期診斷有一定的預測意義，但其敏感性和特異性均較低[2]。人中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）屬于lipocalin超家族，最早是從中性粒細胞內提純出來，可共價結合于明膠酶上，因而得名。目前認為其是一種新型的急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）生物標志物，與炎癥反應、應激等的發生有關。S-100β蛋白是一種酸性鈣結合蛋白，主要存在于神經膠質細胞和雪旺細胞的胞液中，因其能在飽和硫酸銨中100%溶解而得名，目前認為其是一種中樞神經系統損傷靈敏且特異的生物標志物。本研究選取256例行腹腔鏡全麻手術的婦科腫瘤患者為研究對象，旨在探討術前血清NGAL與S-100β的水平對POD的預測效果，為臨床提供參考依據。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月-2016年6月我院收治的256例行腹腔鏡全麻手術的婦科腫瘤患者為研究對象。其中，年齡25～71歲，平均（45.3±13.9）歲；病因：卵巢良性腫瘤150例，子宮良性腫瘤96例，宮頸癌5例，宮頸上皮內瘤變Ⅲ級病變5例。納入標準：①所有患者的美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級為Ⅰ～Ⅱ級，均成功進行手術，無術中中轉開腹及死亡者；②術前意識清楚，MMSE評分高于正常值（中學及以上人群的總分≥24分、文盲≥17分、小學≥20分）；③手術前后均檢測血清NGAL與S-100β的水平，臨床資料完整可靠。排除標準：①術前即有譫妄或存在意識障礙；②合并嚴重的肝、腎功能障礙不全或其他神經系統疾??；③既往3個月內有腦外科手術史；④術后72 h內應用鎮靜催眠藥或抗膽堿藥物。本研究符合醫學倫理學原則，已通過醫院倫理委員會的批準。全部256例患者中有31例出現POD，發生率為12.1%，歸為POD組，其余225例患者歸為非POD組。兩組的年齡、ASA分級、術前合并休克、手術時間≥3 h、術中失血量≥1 L和術后放置引流管≥3根等臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

1.2 方法

1.2.1 圍手術期的管理 所有患者均采用氣管插管靜脈全麻，進入手術室后常規給予面罩吸氧，監測心電圖、血氧飽和度、呼末二氧化碳分壓、心率和血壓等，Narcotrend麻醉深度監測儀監測其深度。麻醉誘導方案是：舒芬太尼0.4μg/kg、咪唑安定0.05 mg/kg、異丙酚2.50 mg/kg、維庫溴銨0.10 mg/kg，氣管插管后行機械通氣。麻醉維持方案：異丙酚2.5～4.0 mg/L、雷米芬太尼4.0～5.0μg/L靶控輸注，根據需要間斷給予維庫溴銨1.0～2.0 mg，調整輸注速度，將Narcotrend指數維持在40～60之間。手術結束后送麻醉后監測治療室（postanesthesia care unit，PACU），常規給予胃復安10.0 mg預防嘔吐，按需給予阿托品與新斯的明行肌松的拮抗處理，清醒后拔管，后送恢復室監護處理。

1.2.2 實驗室檢測 分別于在全麻前5 min、氣管拔管即刻、出PACU前、術后24、48和72 h分別抽取3 ml靜脈血，5 000 r/min離心15 min后留取血清，置于-80℃低溫冰箱保存，采用南京諾爾曼生物技術有限公司提供的試劑盒檢測血清NGAL的濃度（免疫增強比濁法），采用德國DRG公司提供的試劑盒檢測血清S-100β的濃度（酶聯免疫吸附測定法），采用美國貝克曼AU5800全自動生化分析儀檢測血清肌酐（serum creatinine，Scr）和胱抑素C（cystatin C，Cys-c）的濃度。

表1 兩組的臨床資料比較Table1 Comparison of clinical data between the two groups

1.3 診斷標準

在全麻前、出PACU前、術后24和48 h均由專業人員進行POD的評定，采用精神紊亂評估法的標準進行判斷，若同時符合以下第1條和第2條，且第3條或第4條中的一項，即可診斷為譫妄：①急性發作和病程波動；②注意力不集中；③思維無序；④意識改變[3]。比較兩組的臨床資料、不同時刻的血清NGAL、S-100β、Scr和Cys-C等水平。并參考2012年KDIGO制定的AKI診斷標準，若術后48 h內Scr升高程度≥26.5μmol/L或≥術前基礎水平的1.5倍，則診斷為術后出現AKI[4]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料若呈正態分布，則以均數±標準差（±s）表示，兩組比較用t檢驗。計數資料以例數和百分比（率）表示，采用χ2檢驗。繪制血清NGAL、S-100β水平對患者出現POD的預測價值的受試者工作曲線（receiver operating characteristic，ROC），根據曲線下面積（area under curve，AUC）評價各指標的診斷價值，0.50～0.70提示價值較低，0.70～0.90提示價值中等，＞0.90提示價值較高。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組不同時間點的血清NGAL與S-100β的水平比較

兩組全麻后的血清NGAL與S-100β的水平均明顯高于全麻前，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組比較，POD組的氣管拔管即刻、出PACU前、術后24 h的血清NGAL水平明顯高于非POD組，差異有統計學意義（P＜0.05）；POD組的氣管拔管即刻、出PACU前、術后24、48和72 h的血清S-100β水平明顯高于非POD組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 兩組不同時間點的血Scr與Cys-C水平比較

全部患者術后均未出現AKI。組內比較，兩組患者的術后24 h內的血Scr均明顯高于全麻前5 min（P＜0.05），之后逐漸降低，手術前后的血Cys-C無顯著變化。組間比較，兩組的不同時點血清Scr與Cys-C水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.3 不同時間點的血清NGAL與S-100β的水平對發生POD的預測價值比較

預測POD方面，氣管拔管即刻、出PACU前和術后24 h的血清NGAL與S-100β的AUC分別為0.75、0.77、0.66和 0.85、0.83、0.80，與 AUC=0.50相比，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表4。各ROC分析曲線參見圖1～3。由圖可知，無論是哪個時刻，S-100β對POD的預測效果優于同期的NGAL，且氣管拔管即刻的血清S-100β的預測價值最高。

表2 兩組不同時間點的血清NGAL與S-100β的水平比較 （±s）Table 2 Comparison of serum NGAL and S-100β levels between the two groups at different time points （±s）

表2 兩組不同時間點的血清NGAL與S-100β的水平比較 （±s）Table 2 Comparison of serum NGAL and S-100β levels between the two groups at different time points （±s）

注：?與組內全麻前5 min的水平比較，P ＜0.05

組別 全麻前5 min 氣管拔管即刻 出PACU前 術后24 h 術后48 h 術后72 h血 NGAL/（ng/ml）POD組（n =31） 42.90±14.70 115.40±47.20? 123.80±50.10? 139.70±31.60? 101.60±22.70? 59.70±9.30?非POD組（n =225） 39.70±18.20 98.70±35.70? 105.10±37.30? 126.90±32.70? 92.90±24.00? 63.20±15.50?t值 0.94 2.34 2.50 2.05 1.90 1.23 P值 0.350 0.020 0.013 0.041 0.058 0.221血 S-100β/（pg/ml）POD組（n =31） 62.60±12.30 123.70±28.90? 142.60±32.30? 150.70±45.60? 138.90±38.70? 123.80±33.30?非POD組（n =225） 58.90±12.80 72.70±15.40? 95.70±18.70? 101.80±30.30? 92.60±27.00? 85.70±25.40?t值 1.52 15.17 11.78 7.86 8.44 7.52 P值 0.131 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表3 兩組不同時間點的血Scr與Cys-C水平比較 （±s）Table 3 Comparison of serum Scr and Cys-C levels between the two groups at different time points （±s）

表3 兩組不同時間點的血Scr與Cys-C水平比較 （±s）Table 3 Comparison of serum Scr and Cys-C levels between the two groups at different time points （±s）

注：?與組內全麻前5 min的水平比較，P ＜0.05

組別 全麻前5 min 氣管拔管即刻 出PACU前 術后24 h 術后48 h 術后72 h血 Scr/（μg/L）POD組（n =31） 63.60±20.50 65.70±22.30 71.70±25.90 77.20±19.70? 68.20±18.80 65.90±15.50非POD組（n =225） 59.10±25.70 62.10±26.60 66.80±30.50? 69.80±21.10? 65.60±23.00? 62.70±20.80 t值 0.93 0.72 0.85 1.85 0.60 0.83 P值 0.351 0.473 0.395 0.066 0.548 0.410血 Cys-C/（μmol/L）POD 組（n =31） 1.02±0.25 1.03±0.29 0.97±0.31 0.95±0.33 0.89±0.28 0.91±0.23非 POD 組（n =225） 0.98±0.27 1.02±0.33 1.01±0.35 1.03±0.32 0.95±0.34 0.96±0.29 t值 0.78 0.16 0.60 1.30 1.10 0.92 P值 0.436 0.873 0.546 0.195 0.274 0.358

表4 不同時間點的血清NGAL與S-100β的水平對發生POD的預測價值比較Table 4 Comparison of predictive value of serum NGAL and S-100β levels on POD at different time points

圖1 氣管拔管即刻的血清NGAL與S-100β的水平對發生POD的預測ROC曲線Fig.1 ROC curve of serum NGAL and S-100β levels on POD at immediate tracheal extubation

圖2 出PACU前的血清NGAL與S-100β的水平對發生POD的預測ROC曲線Fig.2 ROC curve of serum NGAL and S-100β levels on POD before PACU

圖3 術后24 h的血清NGAL與S-100β的水平對發生POD的預測ROC曲線Fig.3 ROC curve of serum NGAL and S-100β levels on POD at postoperative 24 h

3 討論

譫妄的特征是意識水平、認知功能和情感等功能出現波動性紊亂，POD是手術后的常見急性腦病綜合征，能顯著延長住院天數，增加并發癥的發生風險和死亡率，加重了家庭和社會的負擔。本研究選取256例行腹腔鏡全麻手術的婦科腫瘤患者為研究對象，發現POD的發生率達到12.1%，POD與非POD患者的年齡、ASA分級、病因、術前合并休克、手術時間≥3 h、術中失血量≥1 L和術后放置引流管≥3根等臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示常見的圍手術期資料可能難以準確預測POD的發生風險，有必要尋找一個可早期預測POD的簡便、可靠的實驗室指標，來達到早期診治的目的。

NGAL是中性粒細胞激活后合成并釋放的蛋白質之一，在正常情況下，機體內NGAL的表達水平極低，但在炎癥反應或應激條件下，腎臟、肺部和結腸等多個組織細胞均可合成NGAL，且其表達水平與機體代謝關系密切，故可作為全身炎癥反應的標志物[5-6]，尤其是在AKI患者中，多個研究[7-8]表明血液和尿液NGAL對AKI的發生具有較好的預測效果。黃鵬等[9]研究表明尿液中NGAL對重癥顱腦外傷患者AKI的早期診斷價值高于Scr，可作為早期診斷AKI的標志物。值得注意的是，外科手術本身是一個應激因素，術后患者處于不同程度的炎癥狀態，而POD與炎癥反應關系密切[10]，故圍手術期的NGAL水平與POD之間可能有關。部紹晉等[11]研究表明老年單側全髖、膝關節置換術患者氣管插管時、術后24 h的血漿/尿液NGAL對POD的早期診斷和預測有一定價值。本研究選取行腹腔鏡全麻手術的婦科腫瘤患者為研究對象，結果表明全部患者行麻醉誘導后的血清NGAL的水平明顯升高，至少持續到術后72 h，且POD患者的氣管拔管即刻、出PACU前、術后24 h的血清NGAL水平明顯高于非POD組（P＜0.05），ROC曲線分析結果表明氣管拔管前、出PACU前、術后24 h的血清NGAL水平對預測POD的AUC分別為0.75、0.77、0.66（P＜0.05），提示這3個時間點的血清NGAL水平具有早期預測價值，尤其是氣管拔管前、出PACU前，其AUC均超過0.70，敏感性和特異性均在80.0%左右，具有中等的早期診斷價值，且全部患者術后均未出現AKI，兩組的血Scr與Cys-C水平比較無顯著差異，提示血清NGAL水平除了早期診斷AKI外，對手術患者的POD同樣具有早期預測價值。

S-100β蛋白主要聚集在大腦星形膠質細胞和雪旺細胞內，具有多種細胞調節功能，在正常情況下，由于該蛋白的分子量較大，不能透過血腦屏障，故血中難以檢測到S-100β，但當出現中樞神經系統細胞受損或血-腦屏障破壞時，大量S-100β蛋白進入血循環，導致血S-100β的水平明顯增加，故血S-100β蛋白水平是顱腦損傷和/或血-腦屏障完整性降低的生物標記物之一[3]。手術創傷可促進如IL、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）和干擾素等促炎細胞因子的釋放，從而引起彌散性微循環功能障礙，出現血管壁上皮細胞腫脹、白細胞的黏附、毛細血管狹窄、組織細胞灌注減少，導致腦細胞水腫，血-腦屏障通透性增加，甚至促進腦細胞凋亡，最終促使S-100β蛋白外滲入血，出現血S-100β蛋白水平升高。VAN MUNSTER等[3]研究表明老年POD患者的血S-100β蛋白水平變化與白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和白細胞介素 -8（interleukin-8，IL-8）濃度變化相關，其認為神經系統炎性反應與腦功能紊亂有關，可能是POD的病理生理途徑之一。方開云等[12]根據年齡將在全麻下行腹部手術的400例患者分為青年組（Ⅰ組，18～44歲）、中年組（Ⅱ組，45～59歲）、老年組（Ⅲ組，60～74歲）與高齡組（Ⅳ組，≥75歲），結果表明Ⅰ組～Ⅳ組的血清S-100β蛋白濃度對判斷POD的ROC曲線的AUC分別為0.33、0.35、0.62和0.92，靈敏度與特異度分別為50.0%、50.0%、56.0%、88.0% 與 29.0%、22.0%、46.0%、86.0%，提示血清S-100β蛋白濃度升高可預測高齡患者POD的發生。楊云麗等[13]研究表明行髖關節置換術的高齡患者術后若出現譫妄，其血S-100β蛋白濃度明顯升高，可作為早期診斷POD的指標。本研究結果表明，對于行腹腔鏡全麻手術的婦科腫瘤患者而言，POD組的氣管拔管即刻、出PACU前、術后24、48和72 h的血清S-100β水平明顯高于非POD組（P＜0.05），氣管拔管即刻、出PACU前和術后24 h的AUC分別為 0.85、0.83和0.80（P＜0.05），提示血清S-100β水平對POD具有早期診斷價值，尤其是氣管拔管即刻，且同時刻的血清S-100β水平的預測價值高于NGAL。

綜上所述，血清NGAL和S-100β水平可作為婦科腫瘤患者腹腔鏡術后譫妄的早期預測指標，且后者的預測效果更加好，尤其是氣管拔管即刻與出PACU前。

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Biomarker analysis of prediction of delirium after laparoscopic surgery in gynecologic oncology

Rui Li, Hong-wei Chen
(Department of Gynecology, Central Hospital of Wuhan, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, Hubei 430000, China)

ObjectiveTo investigate the prognostic value of serum neutrophil gelatinase associated protein lipocalin (NGAL) and S-100β protein level on postoperative delirium (POD) in patient underwent gynecological laparoscopic tumor resection.Methods256 patients underwent gynecological laparoscopic tumor resection from March 2015 to June 2016 were enrolled the study and divided into POD group (n= 31) and non-POD group(n= 225). Serum levels of NGAL, S-100β protein, creatinine (Scr) and cystatin C (Cys-c) were compared between the two groups at 5 min before anesthesia induction, immediately after extubation, during their stay in post anesthesia care unit (PACU) and at 24, 48, 72 h after operation. The area under receiver-operating characteristic curve (AUC)was performed to evaluate prognostic value of each index in POD.ResultsSerum levels of NGAL and S-100β after anesthesia in the two groups were all significantly higher than those before anesthesia (P＜ 0.05). Serum levels of NGAL in POD group immediately after extubation, during their stay in PACU and at 24 h after operation were signi ficantly higher than those in non-POD group (P＜ 0.05). Serum levels of S-100β protein in POD group immediately after extubation, durng their stay in PACU and at 24, 48, 72 h after operation were signi ficantly higherthan those in non-POD group (P＜ 0.05). There was no acute renal injury in all patients. There were no signi ficant difference in serum levels of Scr and Cys-C between two groups at every time points (P＞ 0.05). The AUC of serum NGAL and S-100 protein immediately after extubation, durng their stay in PACU and at 24h after operation were 0.75, 0.77, 0.66 and 0.85, 0.83, 0.80 respectively (P＜ 0.05).ConclusionsSerum NGAL and S-100β protein levels could be used as predictors of POD in patients undergoing gynecological laparoscopic tumor resection, and prediction effect of the latter was better, especially immediately after extubation and durng their stay in PACU.

delirium; neutrophil gelatinase associated protein lipocalin; S-100β protein; prediction;laparoscopic surgery

R749

A

10.3969/j.issn.1007-1989.2017.09.005

1007-1989（2017）09-0024-07

2017-02-14

（吳靜 編輯）