缺血性卒中患者血清尿酸水平與TAC、MDA及臨床預后的相關性

盧丹丹，王 佩，萬 莉，侯 嵐，李 軒，張 唯

(河北省保定市第一中心醫院神經內三科，河北 保定 071000)

缺血性卒中患者血清尿酸水平與TAC、MDA及臨床預后的相關性

盧丹丹，王 佩*，萬 莉，侯 嵐，李 軒，張 唯

(河北省保定市第一中心醫院神經內三科，河北 保定 071000)

目的探討缺血性卒中患者血清尿酸水平與總抗氧化能力(total antioxidant capacity,TAC)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)及臨床預后的相關性。方法收集162例缺血性卒中患者的臨床資料，檢測血清尿酸、TAC、MDA水平。記錄住院14 d時改良Rankin評分(mRS>2分定義為預后不良，mRS≤2分為預后良好)。結果轉歸不良組糖尿病病史、既往卒中或短暫性腦缺血發作(transient ischemic stroke,TIA)病史發生率高于轉歸良好組，基線舒張壓、尿酸、TAC、三酰甘油、高密度脂蛋白水平低于轉歸良好組，MDA和空腹血糖水平高于轉歸良好組，差異有統計學意義(P<0.05)。Logistic回歸分析結果顯示，既往卒中或TIA病史、MDA是缺血性腦卒中預后的獨立危險因素；尿酸、高密度脂蛋白、TAC是預后的保護因素。相關分析結果顯示，尿酸水平與TAC和預后呈正相關，與MDA呈負相關。結論尿酸水平較高的缺血性腦卒中患者氧化應激水平較低，臨床預后較好。

卒中；尿酸；總抗氧化能力；丙二醛

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.11.003

急性缺血性腦卒中是最常見的卒中類型，是由于腦組織缺血導致的細胞壞死，且具有永久性損傷的神經影像學、神經病理學和(或)臨床證據，具有高發病率、高致殘率和高病死率[1-3]。缺血性卒中發生后組織的氧化應激反應可進一步損傷神經功能，因此降低氧化應激損傷，成為改善患者預后的關鍵。尿酸與缺血性卒中的關系尚未明確，有研究表明發病初期尿酸水平較高的患者預后較好[4-5]，可能與尿酸的抗氧化作用有關。本研究通過探討急性缺血性腦卒中患者尿酸與氧化應激指標之間的關系，進一步闡明尿酸與缺血性腦卒中的關系，以期為尿酸對缺血性腦卒中的神經保護作用提供新的理論依據。現報告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1 一般資料 選擇2015年4月—2016年10月河北省保定市第一中心醫院神經內科住院的缺血性腦卒中患者162例。入選標準：①年齡45～75歲，到院時間<48 h，均符合中國急性缺血性腦卒中診治指南(2014版)[6]的診斷標準；②未曾接受過溶栓治療，未曾接受過營養神經、清除自由基等治療；③患者及家屬配合研究，自愿簽署知情同意書。 排除標準：①病前任何原因導致的生活不能自理，有癡呆、記憶障礙、昏迷等無法合作者；②因病情需用利尿劑者；③頭CT及MRI確診為腦出血、蛛網膜下腔出血及顱內占位性病變等；④長期大量飲酒史(時間≥30年且每日≥250 g，或近1年每周飲酒≥4次)者；⑤既往痛風病史及其他風濕免疫系統疾病史，間斷痛風發作及服用藥物者；⑥患病前食用高嘌呤食物者；⑦入院過程中證實缺血性腦卒中再發及梗死后出血者。按缺血性腦卒中轉歸結果分為轉歸不良組48例及轉歸良好組114例。轉歸不良組男性27例，女性21例，年齡49～75歲，平均(63.625±8.033)歲;轉歸良好組男性62例，女性52例，年齡45～74歲，平均(60.807±9.577)歲。

本研究經醫院倫理委員會審批通過。

1.2 研究方法 所有患者入院后均給予阿司匹林腸溶片100 mg每晚1次口服和硫酸氫氯吡格雷片 75 mg每晚1次口服抗血小板聚集、阿托伐他汀鈣片20 mg每晚1次口服和依達拉奉30 mg每日2次靜脈輸液清除自由基、中成藥血栓通300 mg每日1次靜脈輸液改善循環和腦苷肌肽10 mL靜脈輸液營養神經等治療，同時根據患者病情針對性地應用穩定血壓或控制血糖等藥物。

1.3 觀察指標 入院時抽取空腹肘靜脈血3 mL，高速離心機(3 000 r/min,離心半徑7 cm)內離心10 min，測定其尿酸水平。留取血清1.5 mL于-80 ℃冰箱凍存，待標本收集完成后統一檢測總抗氧化能力(total antioxidant capacity,TAC)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平(酶聯免疫吸附測定法)。收集患者人口統計學資料(年齡、性別)、血管病危險因素[高血壓、糖尿病、缺血性心臟病、心房顫動、既往卒中或短暫性腦缺血發作(transient ischemic stroke,TIA)史、飲酒、吸煙]、基線血壓(包括收縮壓和舒張壓)、常規實驗室檢查(三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、空腹血糖等)、發病至入院時間等指標。于入院第1天進行美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke Scale，NIHSS)評分；于入院第14天采用改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)評分判定缺血性腦卒中轉歸，結果共分為轉歸不良組及轉歸良好組，以mRS評分2分為界(0～2分為轉歸良好，>2分為轉歸不良)。

1.4 統計學方法 應用SPSS 19.0統計學軟件分析數據。計量資料比較采用獨立樣本的t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；危險因素確定采用多變量logistic回歸分析；相關性采用直線相關分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 轉歸良好組與轉歸不良組一般資料比較 轉歸不良組糖尿病病史、既往卒中或TIA病史發生率、MDA和空腹血糖水平高于轉歸良好組，基線舒張壓、尿酸、TAC、三酰甘油、高密度脂蛋白水平低于轉歸良好組，差異均有統計學意義(P<0.05)；高血壓、缺血性心臟病、心房顫動、吸煙和飲酒發生率、發病至入院時間、基線收縮壓、基線NIHSS評分、總膽固醇、低密度脂蛋白水平差異均無統計學意義(P>0.05)。見表 1。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 預后危險因素分析 以預后(預后良好=0，預后不良=1)為因變量，以糖尿病病史(是=0，否=1)、卒中或TIA病史(是=0，否=1)、基線舒張壓(≥100 mmHg=0，<100 mmHg =1)、尿酸(≥300.000 mol/L=0，<300.000 mol/L=1)、TAC(≥3.800 U/mL=0，<3.800 U/mL=1)、MDA(≥2.900 mol/L=0，<2.900 mol/L=1)、三酰甘油(≥1.70 mmol/L =0，<1.70 mmol/L=1 )、高密度脂蛋白(≥1.450 mmol/L=0，<1.450 mmol/L=1)、空腹血糖(≥7.10 mmol/L=0，<7.10 mmol/L=1)為自變量進行Logistic回歸分析，結果顯示既往卒中或TIA病史、MDA是缺血性腦卒中預后的獨立危險因素，尿酸、高密度脂蛋白、TAC是預后的保護因素，見表2。

表2 不同預后危險因素的Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of poor prognosis risk factors

2.3 基線尿酸水平與TAC、MDA和預后的相關性 直線相關分析顯示，尿酸與TAC和預后呈正相關，與MDA呈負相關，見表3。

表3 基線尿酸水平與TAC、MDA和預后的相關性Table 3 Comparison of baseline uric acid levels and TAC、MDA、prognosis

3 討 論

目前我國常用的缺血性腦卒中治療主要包括超急性期溶栓、改善循環、抗血小板聚集、穩定斑塊、清除自由基、營養神經以及中醫中藥治療等[6]。但經過常規治療仍有部分患者遺留功能殘障，故改善缺血性卒中患者預后更為關鍵。缺血性腦卒中發生后，缺血半暗帶區氧化應激產生大量自由基，使神經組織內氧化與抗氧化機制失衡，造成神經組織的損傷[7]。

缺血性腦卒中發生后，腦組織缺氧導致能量不足，Ca2+大量進入細胞內，使神經細胞發生Ca2+超載。Ca2+大量進入細胞后又會導致NOX(NADPH氧化酶)表達上調，它可以在缺血性腦卒中發生后產生大量自由基，進一步加重氧化應激損傷，破壞血腦屏障，促進神經元凋亡，NOX基因敲除小鼠在腦缺血再灌注后的神經功能缺損和病死率明顯減輕和降低[8]。氧化應激可抑制缺血區三級側支循環的形成，抑制新生血管的形成，導致損傷加重[9]。因此，可以首先降低缺血半暗帶區腦組織的氧化應激程度，從而進一步減少神經組織的損傷，及時保護神經功能。Manzanero等[10]也提出降低缺血腦組織氧化應激水平，可以保護神經細胞結構及其功能，這可能為缺血性腦卒中的治療提供新的途徑。

自由基的半衰期較短，在體內的含量很難測定，但是自由基可引起脂質的過氧化并產生過氧化物，損傷神經組織[11]。因此，可以通過檢測自由基的作用產物及體內抗氧化物質的濃度了解體內氧化應激水平。體內抗氧化防御物質協同發揮抗氧化作用，其抗氧化能力的總和稱為TAC，是衡量機體抗氧化應激能力準確且敏感的指標。MDA是氧化應激狀態下，氧自由基過氧化細胞膜不飽和脂肪酸的終產物之一。MDA的含量可以敏感準確地反映體內氧化自由基的含量和組織細胞受氧化損傷的程度。

尿酸是體內天然的抗氧化劑，可清除體內一半以上的自由基，且其抗氧化能力遠高于維生素C、E等[12]。此外，尿酸還可有效地抑制羥基、超氧陰離子及過氧化亞硝基陰離子等的產生。尿酸可通過防止脂質過氧化而起到抗氧化的生理性保護作用，故尿酸可以顯著減少MDA的產生。當缺血性卒中的急性期，黃嘌呤脫氫酶可以轉換為黃嘌呤氧化酶，此過程可以產生大量的尿酸，此時尿酸反應性增高，作為體內可再生的抗氧化劑，發揮其強大的抗氧化作用，進一步清除過量的自由基，抑制自由基的產生，降低氧化應激水平，進而保護血管內皮細胞。尿酸還可以減少鈣超載。在尿酸的保護下，海馬神經細胞活性氧的積累減慢，氰化物濃度減低，脂質過氧化程度減輕，從而延遲谷氨酸和氰化物中毒反應導致的細胞內游離Ca2+濃度升高，減輕線粒體的功能障礙，保護其免受氧化應激損傷。尿酸還可以通過減少超氧化物歧化酶的降解，保護血管內皮細胞的功能，維持血腦屏障，減輕細胞水腫[13]。因此，尿酸不僅可以直接清除自由基，還可以通過其他途徑對抗組織內的氧化應激水平，從而達到神經保護的作用。

本研究多變量Logistic回歸分析顯示，既往卒中或TIA病史、MDA是預后的獨立危險因素，而尿酸、高密度脂蛋白、TAC是預后的保護因素，尿酸水平與TAC、預后呈正相關，與MDA水平呈負相關。這可能與尿酸的抗氧化作用有關。與匯總分析顯示的基線高尿酸水平是缺血性腦卒中患者轉歸良好的生物學標記物的結論相同[5]。另有研究證實，急性期血尿酸水平越高，神經功能恢復越好，尿酸水平每增高1 mg/dL(59.5 μmol/L)，急性缺血性腦卒中患者轉歸良好的可能性提高12%[14],并且基線尿酸水平越高，患者的預后越好，且不會增加預后不良的發生率[15]。與此同時，還有部分研究者得到了相反的結論，即尿酸水平越高，動脈粥樣硬化程度越明顯，與腦卒中的發生發展密切相關[16]。可能與這些研究者未考慮到缺血性腦卒中急性期尿酸的反應性升高有關。Zhang等[13]發現，尿酸對缺血性腦卒中患者的影響與缺血性腦卒中的發病機制、是否應用利尿劑等藥物直接相關，并非是血清尿酸水平越高轉歸越好。不同研究結果的差異可能與尿酸檢測時間不同有關，還可能與患病人群的飲食習慣、基礎病、藥物干預等多種因素密切相關。

尿酸作為體內天然的自由基清除劑及抗氧化劑是否可以用于輔助治療藥物，其神經保護作用有待證實。部分動物實驗證實，尿酸可減小缺血性腦卒中動物模型梗死體積、促進功能恢復[17]，但對人體的作用尚需進一步證實。也許不久的將來，尿酸可作為缺血性腦卒中治療的輔助藥物應用于急性缺血性腦卒中患者。

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Correlationofuricacid,TAC，MDAandclinicalprognosisinpatientswithischemicstroke

LU Dan-dan, WANG Pei*, WAN Li, HOU Lan, LI Xuan, ZHANG Wei

(TheThirdDepartmentofInternalNeurology，theFirstCenterHospitalofBaodingCity,HebeiProvince，Baoding071000,China)

ObjectiveTo investigate the correlation of uric acid, total antioxidant capacity(TAC), malondialdehyde(MDA) and clinical prognosis in patients with ischemic stroke.MethodsA total of 162 acute ischemic stroke patients were included. The general clinical data, the total antioxidant capacity, superoxide dismutase, malondialdehyde, uric acid levels were collected. At 14 days, the scores of modified Rankin Score>2(mRS>2) was defined as poor prognosis and mRS≤2 points was defined as excellent outcome.ResultsThe history of diabetes, previous stroke or transient ischemic stroke(TIA) incidence of poor outcome group was higher than that of the good outcome group, diastolic blood pressure, uric acid, TAC, triglyceride and high density lipoprotein(HDL) level were lower than that in the good outcome group, MDA and fasting blood glucose levels are higher than good outcome group, the difference was statistically significant(P<0.05). Logistic regression analysis showed that past stroke or TIA history, MDA was an independent risk factor for ischemic stroke, and uric acid, HDL, and TAC were prognostic factors. Uric acid level was positively correlated with TAC and prognosis, which was negatively correlated with MDA.ConclusionThe patients with higher levels of uric acid level has lower level of oxidative stress, and better clinical prognosis.

stroke； uric acid； total antioxidant capacity; malondialdehyde

·論著·

2017-05-02；

2017-05-26

保定市科學技術研究與發展指導計劃(15ZF015)

盧丹丹(1990-)，女，河北定州人，河北省保定市第一中心醫院醫師，醫學碩士，從事腦血管病診治研究。

*通訊作者。E-mail：w_z_h_01@163.com

R743

A

1007-3205(2017)11-1248-05

(本文編輯：趙麗潔)