生物制劑引領“類風關”的精準治療

羅光榮

類風濕性關節炎（簡稱類風關）是臨床常見的免疫系統疾病?；颊呷黻P節腫脹、疼痛，尤其是雙手關節腫脹、疼痛、僵硬，極為痛苦，因此被稱為“不死的癌癥”。

我國類風關患者人數已超過500萬，患病率在0.2%～0.4%。各年齡層均可發病，且發病率隨年齡遞增，以30～50歲為發病高峰，女性發病率相對更高。未經治療的類風關患者2年致殘率可達50%，3年致殘率上升到70%。

隨著現代醫學科學發展，醫生對“類風關”有了更深入的認識，尤其是新型治療藥物———生物制劑的問世，極大地改善了疾病預后，使類風關獲得完全緩解，治愈成為可能。

精準靶向，生物制劑引領類風關治療

治療類風關的藥物分三類，以甲氨蝶呤為核心的傳統藥物、糖皮質激素和生物制劑。傳統的抗風濕治療藥物由于作用靶點不夠精確，僅能幫助患者緩解癥狀，減輕疼痛，但無法控制疾病的進展和對關節的損害，而且副作用較大。例如，甲氨蝶呤主要副作用是白細胞降低和肝功能損害；糖皮質激素長期應用可造成多系統的副作用。

隨著科技的發展，采用基因工程方法人工合成的蛋白質藥物，即生物制劑應用于臨床，可以直接作用于類風關的某個特定炎性因子；因此，能更加迅速有效地緩解癥狀，抑制關節結構的破壞，靶點更加精確。

研究發現，類風關的發病除與遺傳、病毒感染和性別等因素相關外，還有多種免疫細胞和細胞因子參與其中。其中免疫細胞主要指T細胞和B細胞，細胞因子主要包括白介素-6（IL-6）、白介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子（TNF）等。例如，白介素-6是類風關患者血清和滑膜液中含量最豐富的細胞因子，在類風關的病理生理過程中發揮多重作用，可以介導急性炎癥發展為慢性炎癥，刺激適應性免疫細胞分化和成熟，并破壞骨和軟骨，導致骨關節損壞。腫瘤壞死因子是一種細胞因子，也是一種炎癥介質。

目前，國際上用于類風關的生物制劑至少有五大類，較常應用的一是阻斷白介素-6的單克隆抗體，如雅美羅（托珠單抗注射液）；二是抑制腫瘤壞死因子（TNF）的炎性蛋白，如恩利（依那西普）、益賽普、強克，或單克隆抗體，如修美樂（阿達木單抗）、類克（英夫利昔單抗）等。其主要作用是減輕疼痛和關節損傷。另外，還有清除B淋巴細胞、阻斷T淋巴細胞活化、阻斷白介素-1的生物制劑。其中雅美羅已正式登陸中國市場；益賽普、強克是恩利的生物類似物，已有國內的制藥公司生產銷售，價格比進口的生物制劑低廉。

有優點也有副作用，多數患者可從中獲益

生物制劑能直接作用于特定的炎性因子，迅速有效地控制與緩解關節炎癥，減輕關節腫脹和疼痛。傳統的化學藥物甲氨蝶呤起效較慢，需用藥1～2個月才逐漸顯示出效果，且只對70%的患者有輕度改善效果。在作用強度上，生物制劑也比甲氨蝶呤高出很多倍，并可有效預防關節變形。例如，靜脈滴注雅美羅后能在數天內起效，臨床緩解比例隨療程持續增加，且在48周時可高達50.5%。如果把甲氨蝶呤比作是對付類風關的“步槍”，那么治療類風關的“生物制劑”則可被看作“導彈”。

不過，由于生物制劑屬于蛋白質類大分子，如果口服給藥會有胃內被消化分解而致無效，故生物制劑只能皮下注射或靜脈注射給藥。

在正常人體內，少量存在的腫瘤壞死因子或白介素-6，對機體抵御外來病原體感染、心肌功能代償等具有保護作用。使用生物制劑完全阻斷腫瘤壞死因子或白介素-6后，可能帶來副作用。因此，當患者處于活動性感染狀態（如活動性乙肝、活動性結核等）、充血性心力衰竭以及自身免疫力低下（如腫瘤患者），或者妊娠、哺乳階段時，不適合使用生物制劑。

由于生物制劑價格昂貴，所以不建議所有的類風濕關節炎患者都使用生物制劑。但是對一些病情嚴重、疾病進展迅速、對傳統藥物治療無效的患者或存在不良預后因素者，生物制劑是個較好的選擇。不良預后因素包括高水平自身抗體、高水平C反應蛋白和血沉及早期發生骨侵蝕。

關注三點事項

1.在開始生物制劑治療前，患者需要排除隱匿的結核感染、乙肝病毒表面抗原陽性伴乙肝病毒DNA高復制等情況。有腫瘤、心肌病、肝病、活動性感染等病史的患者應主動告訴醫生，以便醫生制定穩妥的治療方案。

2.治療期間，如果合并肺炎、感冒等感染性疾病，應暫停使用生物制劑1～2周。在使用生物制劑期間不可接種活疫苗。

3.類風關是一種慢性持續性、進展性、破壞性關節炎，需要終身治療。生物制劑不能保證病情不復發，更不能根治疾病。理論上，生物制劑可長期應用。但筆者建議患者病情持續緩解1～2年后停用生物制劑，用甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶或來氟米特等藥物進行鞏固治療。