成纖維細胞生長因子—23在心血管疾病中的作用及研究進展

楊玲　朱濱　楊春

【摘要】 成纖維細胞生長因子-23（fibroblast growth factor-23，FGF-23）升高與慢性腎臟病（chronic kidney diseases，CKD）患者合并心血管疾病及其發病率和死亡率有關。越來越多的研究證據顯示，在腎功能正常人群中FGF-23異常升高與心血管疾病的發生及臨床預后存在相關性。本文通過對FGF-23與左室肥厚、動脈粥樣硬化、心力衰竭及高血壓等疾病的關系研究進行綜述，以探討FGF-23在心血管疾病中的致病作用及可能治療機制。

【關鍵詞】 成纖維細胞生長因子-23； 左室肥厚； 動脈粥樣硬化； 心力衰竭； 高血壓

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.26.082 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2017）26-0154-03

Research Advancements of the Role of Fibroblast Growth Factor-23 in Cardiovascular Diseases/YANG Ling，ZHU Bin，YANG Chun.//Chinese and Foreign Medical Research，2017，15（26）：154-156

【Abstract】 Increased level of fibroblast growth factor-23（FGF-23） has great higher mortality and morbidity in the patients with the comorbidity of cardiovascular diseases and chronic kidney diseases.Accumulating evidence shows that abnormally up-regulated FGF-23 levels are positively correlated with the incidence and prognosis of cardiovascular diseases in individuals with normal kidney functions.The role of FGF-23 in left ventricular hypertrophy，atherosclerosis，heart failure and hypertension are reviewed in the present study，so as to evaluate the pathogenesis and potential therapeutic targets of FGF-23 for cardiovascular diseases.

【Key words】 Fibroblast growth factor-23； Left ventricular hypertrophy； Atherosclerosis； Heart failure； Hypertension

First-authors address：The First Peoples Hospital of Changzhou，Changzhou 213003，China

成纖維細胞生長因子-23（fibroblast growth factor-23，FGF-23）是成纖維細胞因子家族中的一員，其主要由骨細胞和成骨細胞產生，是具有251個氨基酸、分子量為32 kD的一類蛋白質，且于2000年被Yamashita等發現并命名[1-2]。FGF-23的N端片段具有成纖維細胞生長因子受體（FGFR）結合位點，C端片段具有Klotho蛋白的結合位點，其生理學作用通過激活FGF/α-Klotho復合物實現[3]。大量研究指出，FGF-23主要與腎功能及血磷及維生素D代謝有關，其過表達可導致低磷血癥并降低1，25-（OH）2維生素D水平，增加甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）水平，其缺乏易導致高磷血癥并提高1，25-（OH）2維生素D水平，降低PTH水平[4]。

目前已有較多研究證實，FGF-23升高與慢性腎臟疾病（Chronic Kidney Disease，CKD）患者合并心血管疾病，如心功能不全、動脈粥樣硬化、冠心病、高血壓等的發病率和死亡率有關[5-6]。

此外，新近研究結果表明，在腎功能正常人群中FGF-23升高仍與心血管疾病的發生及臨床預后存在顯著相關性[7-9]。

1 FGF-23在心血管疾病中的可能作用

FGF-23可直接抑制腎臟血管緊張素轉化酶2

（Angiotensinconvertingenzyme-2，ACE2）的表達從而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS），該生理學作用在FGF-23所致骨及鈣磷代謝異常起重要作用[10]。眾所周知，RAAS激活與多種心血管系統病理情況，如左室肥厚及重構、高血壓、動脈粥樣硬化、交感神經系統興奮性增高、壓力感受器功能異常及心功能不全相關。

FGF-23可增加促炎因子的表達，如白細胞介素-2、轉換生長因子β和腫瘤壞死因子-α的產生[10]。一項橫斷面研究顯示，FGF-23水平與炎癥標志物存在相關性[11]。FGF-23還有可能通過Klotho軸及其下游信號通路介導的內分泌調控途徑導致血管內皮細胞功能障礙。Richter等[12]對人冠狀動脈內皮細胞進行的研究顯示FGF-23與Klotho及其受體復合物結合，可促進一氧化氮的產生，并通過加速活性氧（reactive oxygen species，ROS）降解抵消其刺激ROS合成的作用；而在Klotho缺乏的情況下，一氧化氮合成受到抑制、ROS的合成超過降解，從而促進氧化應激并進而導致內皮功能障礙。因此FGF-23對心血管疾病的作用和影響可能與異常調節炎癥及血管內皮細胞功能密切相關。endprint

2 FGF-23與左室肥厚

Faul等[13]首次報道在合并左室肥厚（left ventricle hypertrophy，LVH）的腎病患者中，外周血FGF-23水平升高，并進一步闡明FGF-23可導致新生心肌細胞肥大，其機制與FGFR信號通路相關。CKD患者心肌組織中FGF-23亦存在高表達，且與LVH的存在顯著相關，其機制與FGFR4受體水平上調及calcineurin-NFAT信號通路的活化有關；而且，FGF-23活化FGFR4受體的作用僅在心肌組織中表現。進一步的研究顯示特異性FGFR4受體阻斷劑可抑制FGF-23誘導CKD大鼠心肌細胞肥大及LVH；在FGFR4基因敲除小鼠中FGF-23升高不能導致其發生LVH，而人為使該基因敲除小鼠發生獲得性基因突變后LVH仍可發生[14]。

近期基礎及臨床研究結果表明在腎功能正常的情況下FGF-23與LVH的發生及嚴重程度相關。在嚙齒類動物的研究中發現FGF-23介導的LVH的發生與是否存在腎臟疾病無關[13]。Gutiérrez等[15]對162例CKD患者及58例非CKD患者的研究顯示FGF-23升高與超聲心動圖LVH及左心室質量指數存在獨立相關性，更為重要的是與CKD存在與否無關。此外，Mirza等[16]對795例瑞典老年人群進行的一項前瞻性隊列研究表明在CKD患者與普通社區人群中，FGF-23與左室質量指數及LVH、左心室幾何結構異常即向心性肥厚的發生，均存在相關性。Shibata等[17]測定了100位不需進行長期血液透析治療的心臟科住院患者血漿FGF-23水平，其與左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低及左室質量指數升高顯著相關，而與腎功能及其他鈣磷代謝相關參數無關。

3 FGF-23與動脈粥樣硬化

先前研究指出FGF-23的異常表達在動脈粥樣硬化的發病機制中起重要作用[18-19]。Silswal等[18]研究發現，FGF-23通過降低一氧化氮的生物利用度增加過氧化物的產生，導致大鼠主動脈發生內皮功能障礙。Jimbo等[19]的試驗研究發現FGF-23通過促進成骨細胞分化使磷酸誘導的血管鈣化加重，該作用與細胞外信號調節激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase，ERK1/2）途徑有關。

臨床研究亦指出FGF-23的異常高表達與動脈粥樣硬化的發病相關。Hu等[20]采用Framingham危險評分評估存在低-中度心血管疾病風險的中國男性血清FGF-23水平與頸動脈內膜中層厚度呈正相關。因此，FGF-23有可能作為Framingham危險評分的補充參數，有助于確定亞臨床動脈粥樣硬化的存在。Shah等[21]對北曼哈頓人群進行的一項研究表明FGF-23水平升高與頸動脈粥樣硬化斑塊的發生及面積（頸動脈斑塊負荷）密切相關。

此外，尚有研究顯示，FGF-23在冠狀動脈粥樣硬化及冠心病的發生、冠脈病變嚴重程度及臨床預后方面可能具有重要作用。Hu等[22]對167名男性和87名絕經后女性進行冠狀動脈造影檢查，發現其血清FGF-23水平在冠脈單支病變者高于無冠脈病變者，在多支病變者升高更為顯著；對存在狹窄的冠脈進行計數，顯示FGF-23水平與累計冠脈病變支數有關。Parker等[23]對833例穩定型冠心病患者進行平均約6年的隨訪，結果表明FGF-23含量最高組發生死亡及心血管疾病事件的風險兩倍高于FGF-23水平最低組，該結果提示FGF-23水平升高與穩定型冠心病患者死亡及心血管疾病事件發生相關。

4 FGF-23與高血壓

近期有動物實驗資料顯示，FGF-23升高與礦物質代謝異常、血容量增加及高血壓有關[24-25]。Andrukhova等[24]研究指出，FGF-23直接調節腎遠曲小管鈉氯協同轉運蛋白（Na-Cl-cotransporter，NCC），該作用通過FGF受體/α-Klotho復合物實現。FGF-23是調控腎臟鈉重吸收及血容量的重要調節因子，且與高血壓、LVH的發生有關。社區人群動脈粥樣硬化風險研究（atherosclerosis risk in communities study，ARIC研究）中，7948位基線水平無高血壓的中年男性和女性平均隨訪5年，結果顯示27%（2152/7948）入選者發生高血壓，盡管血漿FGF-23水平與高血壓的發生存在非線性關系，但在FGF-23水平處于最高十分位數組發生高血壓的風險顯著增加[25]。目前尚未明確FGF-23是否與非CKD患者高血壓的發生發展有關，其生物學機制是否涉及礦物質代謝異常及心臟、血管的結構異常，有待進一步研究證實。

5 FGF-23與心力衰竭

5.1 FGF-23與急性心力衰竭

Andersen等[26]對21例急性失代償性心力衰竭（Acute decompensated heart failure，ADHF）患者及19例健康對照者檢測血漿FGF-23、氨基末端B型利鈉肽（N-terminal pro B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）及估測腎小球濾過率（estimated glomerular filtrationrate，eGFR），同時對左室心肌活檢標本測定FGF-23基因表達和分布。該研究結果提示，ADHF患者血漿FGF-23水平顯著高于對照組，且與eGFR、NT-proBNP、左室射血分數或年齡無相關性，對心肌組織進行定量基因表達測定及免疫染色，顯示FGF-23的表達及分布在兩組患者中不存在差異。

5.2 FGF-23與慢性心力衰竭

先前研究指出FGF-23與慢性心力衰竭患者的生化標志物如B型鈉尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）水平相關，與超聲心動圖及有創血流動力學參數亦存在相關性，提示FGF-23可作為慢性心衰患者臨床預后的預測因素[27-29]。Plischke等[27]對99例慢性心衰患者隨訪35個月，以心源性因素住院或死亡為復合觀察終點發現FGF-23及血磷水平在達到復合終點的患者中顯著升高，Cox回歸分析顯示FGF-23水平可預測慢性心衰患者全因死亡率，提示FGF-23及血磷水平可作為心衰患者預后評價的獨立預測因子。Gruson等[28]對73例射血分數降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HF-REF）患者進行6年隨訪顯示，HF-REF患者血漿FGF-23水平顯著升高，該研究進一步證實了上述研究結論。此外，在該研究中還指出FGF-23較上述指標（年齡、LVEF、PTH、血鈣、血磷、eGFR等）用于預測HF-REF患者發生心血管疾病所致死亡風險的特異性更高。另一項前瞻性研究對154例心衰患者測定血漿FGF-23及BNP，其結果顯示FGF-23及BNP水平與平均肺動脈壓力和肺毛細血管楔壓存在相關性，且與BNP相比，在右心房壓力升高的心衰患者中FGF-23水平與臨床預后相關性更佳[29]。endprint

然而目前，心衰患者血FGF-23升高的機制尚未明確，盡管慢性心衰患者心肌FGF-23表達與分布特點與急性心衰有相似之處，但有待進一步明確。再者，阻斷FGF-23是否有利于逆轉左室重構所致心功能異常，尚待進一步的后續研究。

基礎及臨床研究均證實，FGF-23與心血管疾病如左室肥厚、高血壓、頸動脈及冠狀動脈粥樣硬化及心力衰竭等的發生、病情嚴重程度及臨床預后存在相關性，其機制可能與FGF-23激活RAAS系統、導致炎癥過程及血管內皮細胞功能障礙有關，后續相關研究可進一步深入探討其在心血管疾病發病及治療中的作用。

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（收稿日期：2017-05-15）endprint