2例脊髓小腦性共濟失調患者的臨床特點及基因測定分析

陳成芳　施俊峰　王亮亮　李杰　馬穎　王國祥　湯武裝　趙彥平

【摘要】 目的：探討2例脊髓小腦性共濟失調患者的臨床特點及基因突變特點。方法：詳細收集2例住院患者臨床病史資料，并對其進行基因檢測，采用聚合酶鏈反應分別擴增SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA12及DRPLA致病基因的CAG重復序列。結果：1例女性患者診斷為SCA1，另1例男性患者診斷為SCA2。結論：脊髓小腦性共濟失調患者的臨床表現存在一定差異，檢測基因的CAG重復數是確診的有效方法。

【關鍵詞】 脊髓小腦性共濟失調； 基因； 臨床特點

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.26.086 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2017）26-0163-02

Clinical Features and Genetic Analysis of two Patients with Spinocerebellar Ataxia/CHEN Cheng-fang，SHI Jun-feng，WANG Liang-liang，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2017，15（26）：163-164

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical characteristics and gene mutation of 2 patients with spinocerebellar ataxia.Method：The clinical data of 2 inpatients were collected and analyzed by polymerase chain reaction（PCR）.The CAG repeats of SCA1，SCA2，SCA3，SCA6，SCA7，SCA12 and DRPLA were amplified by polymerase chain reaction.Result：SCA1 was diagnosed in one female patient and SCA2 in another male patient.Conclusion：The clinical manifestations of patients with spinocerebellar ataxia are different，and the number of CAG repeats of the test gene is an effective method for diagnosis.

【Key words】 Spinocerebellar ataxia； Genes； Clinical features

First-authors address：Peoples Hospital of Yixing，Yixing 214200，China

脊髓小腦性共濟失調（spinocerebellar ataxia，SCAs）是以小腦性共濟失調為主要臨床癥狀（發音含糊、步態不穩、吞咽困難、肢體乏力甚至失去意識）的常染色體顯性遺傳性疾病，其病因主要是基因中有段異常的CAG核酸重復序列發生倍增突變產生多聚谷氨酰胺[1]，基因檢測是目前確診SCAs的有效方法，目前尚無特效治療方法。

1 病例介紹

收集2例診斷明確的脊髓遺傳型共濟失調患者，取得患者知情同意后，病史資料和外周靜脈血用于研究分析。病例1，女性，44歲，病程1年，臨床表現：步態不穩，共濟失調，吞咽困難、腱反射活躍。追蹤家系發現5代7例臨床表現相似患者（圖1）。病例2，男性，49歲，病程16年，臨床表現：進行性步態不穩，枕部疼痛、顱內壓增高、吞咽困難、病理性眼球震顫、呼吸困難等，膜反射減弱，巴彬斯基征陽性，同時出現四肢間歇性痙攣，疼痛。追蹤家系發現4代8例臨床表現相似患者（圖2）。然2組家系其他發病者均已亡故，而現存成員拒絕基因檢測，未能完全確診。

2 基因檢測結果

靜脈血送廣州市國際生物島基因測序，采用聚合酶鏈反應分別擴增SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA12及DRPLA相關基因的CAG重復序列。對2例患者進行檢測，病例1患者，SCA1基因一個等位基因重復數為31次，屬于正常范圍，另一個為50次，屬于全突變范圍（圖3）。其他SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA12及DRPLA相關基因的重復數均屬正常范圍；病例2患者SCA2基因一個等位基因重復數為22次，屬于正常范圍，另一個為40次，屬于全突變范圍（圖4），另外SCA1、SCA3、SCA6、SCA7、SCA12及DRPLA相關基因的重復數均屬正常范圍。

3 討論

脊髓小腦性共濟失調是基因中異常的CAG核酸重復序列發生倍增突變引起的，臨床以發音含糊、步態不穩、吞咽困難等為主要表現的，具有遺傳性的單基因神經系統變性疾病[2]。SCA的病變部位主要為小腦、腦干和脊髓[3]。隨著醫學遺傳學的發展，人們發現，不同基因分型SCA其臨床其臨床癥狀和遺傳差異存在高度的異質性[4]。目前發現的SCA致病基因亞型主要有27個[5]。不同的國家和種族，SCA各亞型的分布不同，SCA3是我國脊髓小腦性共濟失調患者基因檢出率最高的一個亞型，約占SCA患者的50%以上，但對于SCA1、SCA2兩個亞型國內報道并不多[6]。

本研究發現，SCA1主要的臨床表現為構音障礙、書寫困難、肢體共濟失調，通常也表現為眼球震顫、掃視異常。隨著病情進展，還可出現視神經萎縮、癡呆和不同程度的精神障礙[7]。SCA1在正常等位基因中含有6～44個CAG重復片段。超過20個重復片段可被CAT片段打斷[8]，異常等位基因CAG重復片段39個，且不能被CAT打斷，DNA分析證明SCA1基因位于染色體6P23。SCA2主要表現為軀體共濟失調、構音障礙、遲發型慢眼動。部分患者可能出現眼肌麻痹和舞蹈癥，沒有明顯的臨床癥狀能與SCA1型區分。Gispert等[9]將SCA2基因突變定位于12P24，正常等位基因CAG重復數為15～24，CAG重復在35次以上且序列中沒有CAA插入便會引起臨床癥狀。兩例患者均通過基因檢測符合突變范圍。患者SCA2盡管擴增數目不大，但患者臨床癥狀卻很嚴重，考慮與文獻[10]報道的基因突變純合子易加重患者臨床癥狀相關。研究報道SCAs核苷酸實變擴展的數目與年齡呈負相關，與癥狀嚴重程度呈正相關[11-12]，在SCA3中這種相關關系最顯著，SCA1、2目前還沒有大規模的報道。endprint

本研究患者分別為SCA1、SCA2兩個亞型，這兩個亞型在我國相對較少見，本研究病例1為SCA1型，其癥狀為步態不穩、共濟失調、吞咽困難、腱反射活躍，與國外對于該亞型癥狀的報道基本相似。國外研究在SCA1、SCA2存在遺傳早現現象，本研究結果未發現該現象，考慮與本研究納入病例數較少有關。

據此筆者明確了SCA的一般診斷思路：首先根據患者的臨床表現基本確定為SCA，后收集家族病史；排除腦血管、腫瘤等非遺傳性病因；通過生化診斷確定某些特殊的生化異常遺傳性共濟失調。對于染色體顯性的共濟失調，根據我國不同基因亞型發病率從高到低進行檢測，首先檢測SCA3，如為陰性再檢測SCA1、SCA2。SCA1、SCA2兩例患者臨床特點與SCA系列疾病癥狀相似，無特異性表現，僅憑臨床癥狀及影像學只能做臨床診斷，很難對其分型，通過基因手段是確診的唯一辦法。

分析本研究的不足，由于本研究報道病例數相對較少，未發現SCA家系遺傳早現現象，即發病年齡一代比一代逐漸提前，病情程度一代比一代逐漸加重，對于年齡和CAG擴增數之間的關系，還需通過基因測序發現更多病例進一步證實。

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（收稿日期：2017-05-14）endprint