數字病理時代的病理學學習與臨床實踐

方微　陳東

[摘要] 信息技術的迅猛發展，給許多學科與研究領域帶來了巨大變化，將信息技術與不同專業結合是發展的趨勢。病理學也已經從傳統意義上的學科進入數字病理學時代。數字病理學給臨床、教學及科研工作均帶來不同程度地改變，特別是對病理學的學習方法與教學模式的影響很大。本文就虛擬切片與病理學教學模式、3D打印及虛擬現實（VR）技術在病理解剖學中的應用以及人工智能與組織病理學自動診斷這三個方面的發展狀況進行總結與闡述，分析現代信息技術在病理學各個方面的應用前景。

[關鍵詞] 虛擬切片；3D打印技術；虛擬現實技術；人工智能；自動診斷

[中圖分類號] G643 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）10（a）-0144-04

[Abstract] The information technology has been developed rapidly， that led a huge transformation to many disciplines and research field. It is tend to combine information technology with different specialties. Traditional pathology is getting into digital time. Digital pathology brings so many differences in surgical pathology， teaching and scientific research， especially for the approaches of learning and teaching. This article discusses three contents in this review： digital virtual （slides） with pathology curriculum， three-dimensional print， virtual reality applying in anatomy and artificial intelligence in histology-from image analysis to automatic diagnosis. The prospect of application modern information technology to pathology would be analyzed.

[Key words] Virtual slides； Three-dimension print； Virtual reality； Artificial intelligence； Automatic diagnosis

顯微鏡將不再是病理醫生的工具，病理醫生及影像科醫生將被機器取代？危言聳聽？現代信息技術，特別是其在生物醫學領域的廣泛應用，使上述一切皆有可能。傳統的醫學模式正在發生著極大地改變，從虛擬切片到病理學教學模式的改變，從三維（three-dimensional，3D）打印到虛擬現實技術（virtual reality，VR）在外科學、解剖學等專業的應用，遠程會診的大規模使用，人工智能（artificial intelligence，AI）與組織病理學自動診斷，更是充分體現了數字病理的優越性。這些先進的科學技術也在改變人們的思維與學習模式，學習方法需要與時俱進，才能適應現代醫學包括數字病理學的發展。

1 虛擬切片與病理學學習模式的轉變

1.1 虛擬切片與病理學教學方式

虛擬切片即數字切片、數字化圖像，使病理科醫生可以像影像科醫生一樣看圖像進行診斷，其在數字病理的發展中起到了至關重要的作用。數字病理切片具有將組織切片轉化為高分辨率的數字化圖像，并存儲于多分辨率的文件格式中，通過瀏覽器閱讀。最早將計算機引入教學的是Cotter[1]，2001年，他將組織學的傳統教學模式——標本示教與閱讀切片與計算機輔助教學相結合。同年，Harris等[2]將虛擬切片引入組織學教學，其優勢是學生們可以學習組織病理學的關鍵技能，如在計算機網絡支持環境下從整個切片中判斷與診斷相關的圖像區域，通過x軸及y軸兩個方向實時閱片，其操作過程非常類似顯微鏡閱片。圖像可無限放大，并可以按照順序進行觀察，當觀察到某一個位置時，剩余的未讀區域可以很快呈現于屏幕，這可以使觀察者看到整個數字切片的圖像而不會象顯微鏡閱片中局限于某個感興趣的區域，而可能導致漏診。學生們不用擠在一個實驗室里看切片，培訓可以是遠程的。特別是隨著人機交互技術的發展，學生們可以通過觸摸屏及iPad等更自然的方式進行圖像閱讀[3]，并可以在需要注意的地方進行標記。學生們對于數字切片有更高的學習熱情[4]。對于教師而言，可以省去大量尋找典型病例的標本及切片的時間，而可以更好與學生交流，培訓學生良好的診斷技能。對校方而言，可以以更經濟的投入培養更多的學生。

1.2 虛擬切片與病理學教學改革

隨著數字化病理圖像的發展，其在大學教育中教學課程的設置及改革中也扮演著重要角色。早在2006年，新南威爾士大學的醫學課程中就出現了將組織學與胚胎學與病理組織學聯合授課的新模式[5]。此課程設置的基礎就是數字切片的應用，可以讓低年級及高年級的學生一起參與學習，其優勢是數字切片的運用可以使學生在認識正常組織學切片的基礎上對比疾病中異常的該組織結構，高年級的學生能與臨床特征相結合，從而極大激發起學生的學習興趣，調動其課堂參與性，且組織胚胎學教師與病理組織學教師同時參加授課，解答學生們的問題。教師們可在2個小時的授課時間講授5～8張數字切片，并能讓學生廣泛自由討論。在新課程授畢結束后進行了問卷調查，其內容涉及學習的有效性、圖像質量、實用性、激發討論、趣味性、整合授課是否有益。調查結果顯示，組織學與病理學整合授課特別能激發學生的學習興趣，這是最重要的收獲，授課質量及效果均顯示非常好。同時，這一教學方法的改進也促進了組織解剖學與病理學兩個專業教師的溝通與合作。而這種教學模式甚至可以推廣到醫學生的繼續教育中。此后，已經又有一些醫學院校也因虛擬切片的出現整合了組織學與病理組織學的教學[6]。一直認為，國內某些醫學院校的病理課程設置時間上存在脫節，學生在高年級接受臨床病理學授課時既對低年級時所學的組織學及基礎病理學的知識淡忘了，又沒有對臨床專業知識的清楚認識，教師的傳統授課方法很難激發學生的學習興趣，引起共鳴，因而教學效果不盡人意。因此，希望高等院校的授課也能隨著現代信息技術的發展而發展，學習模式進行轉化，以使教育成果最大化。endprint

1.3 虛擬切片與病理醫師繼續教育

不僅在校學生可以從數字切片中獲益，在住院醫師等的病理醫師繼續教育中數字切片也起到了重要作用。目前一些醫療機構存儲了豐富的不同系統及疾病的數字化病理圖像，運用網絡資源進行遠程會診在線閱片與培訓，不僅可以整合專家資源進行會診，重要的是通過遠程會診可以使得經濟欠發達地區的病理診斷得到有效的質控[7]，特別是遠程培訓，病理醫師可以隨時隨地進行專業培訓與知識更新，并且可以統一不同國家及地區的培訓標準，提高病理診斷的標準化及規范化[8]。

通過數字化病理圖像技術，還可為病理醫師的定期考核進行實踐中的技術再認證提供幫助。對醫師新技能及已有診斷能力的定期評價是保證病理醫師隊伍專業水平的要求，不同國家對其評價考核均有要求，而數字病理技術為病理醫師的繼續學習及考核提供了方便、價廉物美的平臺。

2 3D打印及VR技術在解剖學教學中及在心血管疾病的臨床實踐中的應用

2.1 3D打印及VR技術與解剖學教學

人體解剖學及病理解剖學在醫學教育中有重要的意義，它不僅僅是外科醫生的實踐基礎，也是目前從事介入治療等內科醫生進行臨床干預的重要保證。如何能將復雜的人體器官結構認識清楚是解剖學學習的重點。傳統的解剖學教學從掛圖、大體標本及尸體解剖標本入手，雖然有著直觀的效果，但存在以下發展的局限：①教師的課程準備時間長，需要尋找典型的病例；②獲得有價值的尸體標本愈來愈不易，來源減少；③某些標本經過解剖之后，其結構不能完整重現，因而無法進行多次重復的演示，如先天性心臟畸形的標本；④某些病變結構復雜，不易多人同時觀察及接受講解，而影響教學效果；⑤一些發育畸形的病理解剖結構需要動態觀察其發生演化過程，傳統地教學模式很難呈現這一過程，如器官的胚胎發育過程等，只有認識某一器官的胚胎發育過程，才能很好地理解某些先天性畸形的衍變，掌握其病理解剖特點。隨著影像學及計算機技術的發展上述問題正在迎刃而解。

20世紀60年代，Asmund Laerdal最早將模擬仿真學應用到醫學領域，他制作了訓練“口對口”復蘇操作的塑膠模具，其也被稱為“復蘇安妮”[9]。20世紀90年代，在一些醫學院的教學中開始運用仿真模型進行教學[10]。盡管3D成像技術發展很快，但它的基礎仍然是以平面形式展現的二維結構。所謂3D打印技術也稱為快速成型、立體平板印刷或加層制造，最早在口腔、頜面外科及正畸科等修復手術中應用[11]。目前應用主要在以下幾個方面：①外科領域的指南，如術前術式的選擇；②移植物定制；③修復模型；④解剖模型[12]。而VR技術是指采用計算機技術為核心的現代高科技手段生成的一種虛擬環境，使用戶借助特殊的輸入或輸出設備，與虛擬世界中的物體進行自然交互，從而通過視覺、聽覺和觸覺等獲得與真實世界相同的感受。VR技術屬于跨學科的綜合集成技術。虛擬人體結構也稱為數字化虛擬人體，它是采用虛擬仿真軟件制作出來的人體生理結構的三維立體數字模型。學生可以對虛擬的實驗標本進行解剖和觀察，獲取各組織及器官的名稱、形狀、位置、結構、內部血管和神經的分布狀況及與相鄰組織和器官的位置關系等信息，實現交互化情景學習，更能激發學生學習的興趣，提高認知水平[13-14]。

2.2 3D打印及VR技術與心血管疾病的臨床實踐與病理解剖

首都醫科大學附屬北京安貞醫院是國家心血管疾病中心，因此本文特別關注了3D打印及VR技術在心血管疾病及病理解剖中的應用。因心血管系統解剖位置復雜，且受血流的影響，在2D顯像水平很難清晰反映心血管系統的功能結構及位置關系，因此將3D成像及打印技術、VR技術引入心血管疾病的診療與教學就非常有意義。

Meier等[15]已經開始在結構性心臟病及先天性心臟病的介入治療中引入3D打印技術，這一過程包括三個步驟：①圖像的采集：合成3D的圖像主要來源于CT、MRI及超聲影像（ECG）。CT、MRI能更好地反映心臟內部的結構，而ECG可以使具有運動功能的結構快速成像，如瓣膜?？臻g分辨率、組織對比性及掃描層面厚度決定了3D數據集的質量，是保證3D打印質量地前提。②圖像分割：這一過程需要復雜技術，如表面三角測量、等值面及體繪制。因此好時長，要求高，需要分割軟件及對心臟復雜解剖結構熟悉的專家。③3D打?。河?種常見類型的3D打印機用于醫學打印，根據它們的機械原理及材料界定分為：熔融沉積成型（fused deposition modeling，FDM）、立體平板印刷（stereolithography，SLA）、聚乙烯噴墨3D打印機。各種打印機有不同的優缺特點。3D打印模型可用于心臟病理解剖的教學，直觀學習心臟畸形的典型結構；培訓進行心臟病介入治療的醫師；結構性心臟病及瓣膜病的干預治療（術前了解其心臟結構的復雜性、術式的選擇等）。目前已有多例運用3D打印技術及VR技術對先心病進行體外及體內治療的報道，如心上型完全性肺靜脈異位引流球囊擴張及支架縮窄共同腔術、肺動脈瓣成型術及置換術[16]、先天性大動脈轉位矯正術等[17]。

Nieder教授是美國華盛頓大學的解剖學及生理學教授，他一直致力于將信息技術與解剖學教學結合，并最早創立了Ouck-TimeVR解剖資源網站（the Quick-Time？ VR Anatomical Resources Web site.-www.anatomy.wright.edu/qtvr），他希望運用VR技術保存與分享解剖標本，與病理學家及解剖學家合作，建立一個虛擬標本制作及保存中心，一個向世界開放的虛擬“解剖學博物館”[18]，其理念是通過這個開放的博物館將虛擬的解剖學圖像及課程帶到世界上任何一個有網絡的地方，以補充因人體標本有限而影響解剖學及大體病理學的學習。首都醫科大學附屬北京安貞醫院現擁有胎兒先天性心臟病的標本庫及心臟移植標本，也在著手運用3D及VR技術將這些標本進行圖像整合，建立一個虛擬心血管標本庫，以利于這些珍貴標本的保存及教學。endprint

2.3 3D打印及VR技術局限性

目前的3D打印對象大都是復制，尚不能打印出個性化的模型，打印耗時比較長，成本較高，對3D成像地技術要求較高，需專業工程人員進行。

3 AI與自動組織病理學診斷

AI是目前計算機領域最具發展前景的產業，其已廣泛滲透到各個領域，醫學領域也不例外，特別是醫學診斷，如影像學及病理學診斷。人們不禁會問：未來病理醫師是否會太多？是否會被機器自動診斷所取代？病理自動診斷的原理是什么？是否與阿爾法Go學習的方法相同？無疑，英國深度思維公司的阿爾法Go是最具人氣的。近日其與世界圍棋排名第一的中國選手柯杰的比賽中，以3∶0完勝，賽后，柯杰說他感覺自己在與“圍棋上帝”下棋。阿爾法Go的學習分兩個階段，第一階段是深度學習，學習各種大家的棋法；第二階段是自我學習，通過與自己的不斷對局，尋找新的突破與方法。目前已有多家公司在不同方面進行病理自動診斷的研發，并已取得了不錯的進展與成績。但正如Kayser等[19]所言，AI正在起步，剛剛發展，其運用到臨床實踐還將在不久的未來。自動診斷的前提條件是數字化切片的運用。正如顯微鏡的出現給臨床病理學帶來革命性的變化。2～3千兆字節的全數字化組織病理學切片是進行自動診斷的基礎。20世紀90年代已經出現了細胞學自動篩查系統[20]，基于組織病理學的結構分析理論也早在20世紀80年代由Kayser等[21]及Bartels等[22]提出。隨后相繼出現了針對某一系統疾病上皮細胞的特點進行腫瘤分類的臨床應用實踐[23]，以及根據細胞核的特征進行自動判讀而對腫瘤的分化、級別等進行自動診斷的應用研究等[24]，而對細胞核形態的判定是自動診斷的基石。自動診斷的標準化起點是數字圖像能夠進入診斷分級系統，具體要求為以下幾個方面：①圖像標準化，對不符合標準的圖像進行處理；②圖像前分析系統，對潛在有用的切割圖像分析；③尋找有診斷價值的區域并取樣；④結構分析算法：像素依賴的圖像信息，如圖像熵、對稱性、轉化性；⑤分割算法：對選中的目標結構進行精確放大；⑥目標分割、識別及特征測量；⑦結構分析及特征選??；⑧對測量參數及分類系統進行統計分析，最常用的統計分類方法是多變量分析及神經網絡分析；⑨按分類程序連續監測及再調整。這個最后的過程就是自我學習及調整系統。因此，目標、結構及質地特征三大因素決定了最后的診斷。還有一些計算機輔助系統會通過人體的閱片中眼球的運動、切片運動的監測等來分析人的診斷軌跡，總結人的認知過程，繼而成為機器的學習數據[3]。

面對即將到來的自動識別及自動診斷的時代，病理學家不必恐懼，因為人的知識、建議及監管更重要，自動診斷的臨床應用將使病理醫師從簡單、容易的病理診斷中解脫出來，而有更多的時間與精力處理更復雜、疑難病例的病理診斷。正如Kayser教授所言：病理醫師終將成為“監管人”，而非“運水人”。

現代信息技術與病理的完美結合，使得病理學這門古老的學科煥發出勃勃生機，了解與掌握先進的信息技術是數字病理時代對病理醫師的要求，思維理念的轉變是病理學教師將病理學教學形象化及生動化的基礎。

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（收稿日期：2017-06-06 本文編輯：程 銘）endprint