腎移植術后發生ST段抬高型急性心肌梗死患者調脂治療一例分析

張喆+李靜

摘 要 目的：探討臨床藥師在腎移植術后應用環孢素抗排異患者發生ST段抬高型急性心肌梗死調脂治療中開展藥學服務的思路和方法。方法：臨床藥師參與1例腎移植術后發生ST段抬高型急性心肌梗死的調脂治療和藥學監護。結果：臨床藥師結合患者的基礎疾病和用藥，根據相關治療指南和文獻資料，對他汀類藥物和環孢素的潛在藥物相互作用進行了風險評估，對患者調脂治療方案提出了相應的建議并給予了藥學監護。結論：臨床藥師應積極參與存在藥物治療矛盾風險或困難的病人用藥，確保患者用藥安全有效。

關鍵詞 腎移植術 急性冠脈綜合征 他汀類藥物 藥學監護

中圖分類號：R972.6； R969.3 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2017）21-0066-04

Case report of lipid management in a patient with renal transplantation and ST-elevation acute myocardial infarction

ZHANG Zhe1*， LI Jing2**（ 1. Department of Pharmacy， Xinqiao Hospital， The Army Medical University， Chongqing 400037， China； 2. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the methods for pharmaceutical care of lipid management in patients with renal transplantation and ST-elevation acute myocardial infarction. Methods： Clinical pharmacists participated in the lipid management of a patient with renal transplantation and ST-elevation acute myocardial infarction. Results： Clinical pharmacist evaluated the risk of the drug-drug interaction between statins and cyclosporine based on the related treatment guidelines and literature combined with the underlying disease and medication of the patient， proposed a suggestion for lipid-lowering treatment regimen and implemented the relevant pharmaceutical care. Conclusion： Clinical pharmacists should play an active role in the pharmacotherapy of patients with controversial concerns so as to ensure the safety and efficacy of medication.

KEy WORDS renal transplantation； acute coronary syndrome； statins； pharmaceutical care

腎移植受者中，高脂血癥十分常見。腎移植受者除了具有與普通人群相同的導致高脂血癥的危險因素，使用免疫抑制劑（如環孢素等）是導致腎移植受者血脂異常最主要的原因[1]。高脂血癥是冠心病的危險因素。他汀類藥物是高脂血癥、冠心病尤其是ST段抬高型急性心肌梗死（STEMI）患者的重要治療藥物。然而當使用環孢素的腎移植術后患者發生STEMI時，由于環孢素易與他汀類藥物發生相互作用[2]，導致他汀類藥物體內代謝過程改變，從而增加他汀類藥物的血藥濃度和不良反應發生率。本文以一例腎移植術后STEMI病例為例，分析環孢素與他汀類藥物聯用的相關問題，旨在引起同行關注環孢素與他汀類藥物的相互作用，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 病史摘要

患者，男性，68歲，體重指數23.03 kg/cm2，因“突發胸痛3 h”入院。患者上午8時無明顯誘因下出現胸悶、胸痛，伴大汗、惡心、發抖，于11時至急診就診。心電圖：竇性心動過緩（HR 46 bpm）；ST段在Ⅱ、Ⅲ、avF導聯抬高0.5～1 mm，在Ⅰ、avL、V3～V6導聯呈水平型及下垂型壓低0.5～1 mm；T波在Ⅰ、avL導聯雙相。實驗室檢查：肌鈣蛋白T（cTnT）0.057 ng/ml，腦鈉肽（BNP）75.3 ng/ml。給予阿托品靜脈滴注，阿司匹林、氯吡格雷負荷劑量，行急診經皮冠狀動脈介入（PCI）術。術中見右冠中段狹窄80%，中遠段完全閉塞，于右冠遠段病變處和近段串聯植入兩枚雷帕霉素藥物支架。

既往史：右腎惡性腫瘤史10年，10年前已行右腎切除術；5年前因尿毒癥行左腎移植術，一直口服環孢素軟膠囊抗排異治療。

入院查體：體溫36.5 ℃、心率85次/min、呼吸18次/min、血壓106/68 mmHg。體格檢查無特殊。

實驗室檢查：入院第1日：血常規：白細胞12.29×109/L、中性粒細胞百分比90.4%；肝功能：總膽紅素（STB）9μmol/L、直接膽紅素（DBIL）4.7 μmol/L、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）18 U/L、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）19 U/L、堿性磷酸酶（ALP）94 U/L、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GT）12 U/L；腎功能：肌酐103 μmol/L、腎小球濾過率（GFR）51 ml/（min·1.73 m2）；血脂：總膽固醇（TC）3.1 mmol/L、甘油三酯（TG）0.52 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）1.14 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）1.72 mmol/L；心肌酶：cTnT 1.33 ng/ml、肌酸激酶（CK-MB）106.8 ng/ml、肌酸激酶（CK-MM）715 U/L。其余實驗室檢查無異常。endprint

入院診斷：①冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，急性ST段抬高型心肌梗死（下壁），Killip I級；②腎移植術后。

藥物治療經過：患者PCI術后給予阿司匹林腸溶片100 mg po qd、氯吡格雷片75 mg po qd、瑞舒伐他汀鈣片10 mg po qd、單硝酸異山梨酯緩釋膠囊50 mg po qd、培哚普利片2 mg po qd、卡維地洛片5 mg po bid、雷貝拉唑腸溶片10 mg po qd。藥師考慮他汀類藥物與環孢素的相互作用，建議將瑞舒伐他汀換用為氟伐他汀鈉緩釋片80 mg po qd，同時建議該STEMI患者合用環孢素時應注意監測肝功能和與肌病相關的癥狀。醫生采納建議。住院期間患者未述肌痛、肌無力等肌病相關癥狀。出院后2周門診復查ALT 37 U/L、AST 26 U/L，患者未述肌痛、肌無力等肌病相關癥狀，維持原用藥方案。

2 討論

2.1 環孢素與他汀類藥物相互作用的機制

患者合用環孢素與他汀類藥物有潛在不良藥物相互作用的風險，其機制可能有以下幾方面：

1）細胞色素450（CYP450） 環孢素通過CYP450代謝，參與代謝的主要同工酶是CYP3A4。目前臨床常用的他汀類藥物中除普伐他汀主要經肝臟硫酸鹽化作用代謝外，其余他汀均通過CYP450代謝，其中辛伐他汀、阿托伐他汀主要經CYP3A4代謝，氟伐他汀主要（約75%）經CYP2C9代謝，瑞舒伐他汀僅發生有限的代謝（約10%），參與代謝的主要是CYP2C9，CYP3A4參與代謝的程度較低。環孢素可競爭性與CYP3A4結合，從而使經CYP3A4代謝的他汀類藥物的代謝量減少，AUC和血藥濃度增加。當環孢素5.2 mg/（kg·d）與阿托伐他汀10 mg/d聯用28 d，阿托伐他汀的AUC升高8.7倍，Cmax升高10.7倍（立普妥說明書）。辛伐他汀5～10 mg/d與環孢素聯用時，辛伐他汀的AUC和Cmax約升高7倍[3]。雖然普伐他汀不經CYP3A4代謝，但普伐他汀40 mg/d與環孢素5 mg/（kg·d）聯用時，普伐他汀的AUC和Cmax分別增加282%和327%（普拉固說明書）。也有臨床研究表明，普伐他汀與環孢素聯用時，普伐他汀的AUC大約升高5～7倍，在聯用28 d后，肌紅蛋白也較基線輕微升高[2]。CYP3A4在瑞舒伐他汀的代謝中參與程度較低，瑞舒伐他汀10 mg/d與環孢素合用時，瑞舒伐他汀的AUC和Cmax分別為284 ng·h/ml和48.7 ng/ml；而單用瑞舒伐他汀10 mg/d時，瑞舒伐他汀的AUC和Cmax分別為40.1 ng·h/ml和4.58 ng/ml。環孢素使瑞舒伐他汀的AUC和Cmax分別增加了7.1和10.6倍[4]。由此，推測環孢素與他汀的相互作用并不完全是由于抑制CYP3A4而引起的。

2）有機陰離子轉運肽（OATPs） OATPs作為攝取轉運體中的一員，由于其在肝、腸、腎等重要組織中的表達而影響臨床藥物的藥代動力學，尤其是OATP1B1、OATP1B3和OATP2B1[5]。環孢素是OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1的抑制劑，瑞舒伐他汀是OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1的底物[5]，環孢素可通過抑制OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1而影響他汀類藥物的體內代謝過程。此外，OATPs具有基因多態性，OATP1B1的單倍型SLCO1B1c. 521CC攜帶者中，他汀類藥物的血藥濃度比SLCO1B1c. 521TT攜帶者高[5]。若患者為SLCO1B1c. 521CC攜帶者且并用環孢素，將進一步升高他汀類藥物的血藥濃度。

3）P-糖蛋白（P-gp） P-gp與CYP3A4有共同的底物和抑制劑，故P-gp可通過CYP3A4對藥物的代謝間接發揮作用[6]。環孢素是P-gp抑制劑，它可通過P-gp影響他汀類藥物的代謝。

本例患者若給予瑞舒伐他汀治療，環孢素可從CYP3A4、OATPs、P-gp多種途徑影響瑞舒伐他汀的體內代謝過程，升高瑞舒伐他汀的藥物濃度，增加不良反應發生率。氟伐他汀主要通過CYP2C9代謝，抑制CYP3A4和P-gp對氟伐他汀代謝的影響很小。與環孢素聯用時，氟伐他汀的AUC和Cmax與健康受試者的歷史數據相比僅增加了2倍（來適可說明書），與其它他汀類藥物相比相對較小。從藥物相互作用的角度，氟伐他汀較瑞舒伐他汀更適合該患者。

2.2 他汀類藥物的品種選擇及劑量

環孢素與他汀類藥物聯用時，應結合患者的疾病、基礎血脂水平和潛在的不良反應和藥物相互作用風險確定他汀類藥物的品種和劑量。

2013年ACCF/AHA指南[7]建議，無禁忌的STEMI患者均應給予起始或維持高強度他汀類藥物治療（Ⅰ， B）。高強度他汀類藥物治療是指給予他汀類藥物使LDL-C降低≥50%，目前僅瑞舒伐他汀20～40 mg/d、阿托伐他汀40～80 mg/d能達到此目標[8]。但針對中國人群的CHILLAS研究[9]表明，強化他汀治療（阿托伐他汀20～40 mg或同等強度他汀）較中等強度他汀（阿托伐他汀10 mg）未能明顯降低主要終點事件。PROVEIT研究[10]的后續分析也發現，基線膽固醇水平較低（LDL-C<3.1 mmol/L）的患者，強化他汀治療并沒有明確獲益。而中國人群基礎LDL-C水平偏低，多數在3.4 mmol/L以下[10]，因此我國STEMI指南[11]僅建議患者入院后盡早開始他汀類藥物治療，無需考慮膽固醇水平（Ⅰ，B），并沒有強調他汀類藥物的治療強度。由于他汀類藥物的不良反應與用藥劑量密切相關，如他汀類藥物誘發橫紋肌溶解呈劑量相關性[12]，綜合考慮ACCF/ AHA指南建議和用藥安全性，國內醫生在治療STEMI患者時，更傾向選擇降脂強度較大、不良反應風險較少的瑞舒伐他汀10 mg/d、阿托伐他汀20 mg/d。但瑞舒伐他汀（可定）的中國說明書中明確指出同時使用環孢素的患者為禁忌，阿托伐他汀（立普妥）的中國說明書關于阿托伐他汀與環孢素聯用的警示從推薦處方量≤10 mg/d修改為避免使用阿托伐他汀，故存在法律層面的醫療風險。在臨床常用的同類他汀中，辛伐他汀（舒降之）和普伐他汀（美百樂鎮）說明書也有明確的禁止或建議避免與環孢素同時使用的警示。但是氟伐他汀（來適可）說明書建議為慎用，且臨床研究表明氟伐他汀與環孢素的相互作用缺少臨床意義[13]。Jardine[14]綜述發現，并用環孢素的腎移植患者可以耐受氟伐他汀80 mg/d，在用藥3個月后，患者的LDL-C較基線降低39%。FACS研究[15]證實對于ACS患者，中等強度調脂作用的氟伐他汀80 mg/d可降低心血管事件發生率。因此，并用環孢素的腎移植患者發生STEMI時，可優先考慮給予氟伐他汀鈉緩釋片80 mg/d治療。endprint

本例患者腎移植術后長期服用環孢素抗排異治療，后因STEMI需接受他汀類藥物治療，基于藥物的安全性和臨床療效，予中等強度氟伐他汀鈉緩釋片80 mg po qd。由于環孢素也可增加氟伐他汀的AUC和Cmax，增加不良反應風險，所以臨床藥師建議加強藥學監護。

2.3 藥學監護要點

環孢素與他汀類藥物合用時，環孢素的血藥濃度幾乎沒有變化[5]，而他汀類藥物的血藥濃度升高，故對患者進行藥學監護時需特別關注他汀類藥物的不良反應。他汀類藥物的肝臟和肌肉毒性是藥學監護的重點。

目前認為所有他汀類藥物都可能引發肝臟轉氨酶增高，但單一輕、中度肝臟轉氨酶升高（不伴有膽紅素升高）并不是他汀類藥物毒性的反映[13]。聯合用藥后，僅當AST或ALT超過3倍正常上限值時才需暫停他汀類藥物治療。他汀類藥物相關性肌病的發生很少見，但可致命，仍應引起關注。目前已知他汀類藥物誘發橫紋肌溶解癥呈劑量依賴性，少數重度肌病也呈劑量依賴性[13]。環孢素與他汀類藥物聯用時，他汀類藥物的血藥濃度會明顯升高，應密切關注肌肉疼痛、肌肉壓痛、肌肉無力癥狀，尤其是伴有不適或發熱時。如患者報告可能的肌肉癥狀，應及時檢測肌酸激酶（CK）。一旦患者發生橫紋肌溶解，應停止他汀類藥物，住院進行靜脈內水化治療[13]。該患者住院期間，臨床藥師對其進行了全程藥學監護，患者未出現肌肉癥狀，門診隨訪肝功能未見異常，未有不適主訴。

3 總結

本例患者為一例腎移植術后合并STEMI的患者。PCI術后，醫生為其處方瑞舒伐他汀10 mg po qd，臨床藥師考慮到環孢素可能通過CYP3A4、OATPs、P-gp途徑與瑞舒伐他汀存在藥物相互作用，故國內瑞舒伐他汀禁止與環孢素聯用。建議醫生調整調脂方案，給予氟伐他汀鈉緩釋片80 mg po qd。臨床藥師在患者住院期間進行了藥學監護，患者未發生嚴重不良事件。

總之，對于冠心病合并腎移植術后的患者環孢素和他汀類藥物聯合應用的情況較為常見。臨床藥師參與藥物治療方案制訂時，應以患者的基礎疾病和治療目標為基礎，同時要關注潛在藥物相互作用可能導致不良反應風險增加，合理選用藥物和劑量。患者用藥后臨床藥師應加強藥學監護，密切關注不良反應。

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