基于廣義OR的脂聯(lián)素基因外顯子rs2241766多態(tài)性與中國人群糖尿病易感性的關(guān)聯(lián)分析*

孫盼盼，裴曉婷，蔚文鍇，時立瞳，沈 巖，崔紅磊，劉 莉#，平智廣#

基于廣義OR的脂聯(lián)素基因外顯子rs2241766多態(tài)性與中國人群糖尿病易感性的關(guān)聯(lián)分析*

孫盼盼1)，裴曉婷1)，蔚文鍇2)，時立瞳2)，沈 巖2)，崔紅磊2)，劉 莉2)#，平智廣1)#

脂聯(lián)素基因；rs2241766；糖尿病；中國人群

目的：探索中國人群脂聯(lián)素基因外顯子rs2241766多態(tài)性與糖尿病易感性的關(guān)系。方法全面檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫，搜集有關(guān)中國人群的符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。根據(jù)糖尿病組與對照組人群脂聯(lián)素基因rs2241766位點 GG、GT 和 TT 3種基因型頻數(shù)，使用無遺傳模式法的廣義OR值(GOR)評價該位點多態(tài)性與糖尿病的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果共納入文獻(xiàn)41篇。糖尿病患者7 142例，對照組6 588例。研究間存在異質(zhì)性(I2=76.30%,P<0.001)，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，GOR(95%CI)為1.16(1.01～1.31)，提示rs2241766位點G等位基因是中國人群糖尿病患病危險因素。Meta回歸分析結(jié)果表明糖尿病組平均年齡和樣本量是異質(zhì)性主要來源，研究無發(fā)表偏倚，敏感性分析也表明結(jié)果穩(wěn)定。結(jié)論rs2241766位點G等位基因是中國人群糖尿病患病危險因素。

國際糖尿病聯(lián)合會于2015年發(fā)布的全球糖尿病相關(guān)數(shù)據(jù)[1]表明，目前全球共有4.15億糖尿病患者，如果不采取任何措施，到2040 年全球糖尿病患者總數(shù)預(yù)計將達(dá)到6.42億。糖尿病作為一種典型的代謝性疾病，致殘率和病死率較高且對總體健康的危害程度較大[2]，已成為世界范圍內(nèi)一個亟待解決的公共衛(wèi)生問題。糖尿病發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，遺傳因素在疾病發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。脂聯(lián)素基因外顯子rs2241766多態(tài)性與糖尿病的關(guān)系已被多方探索[3-5]，研究多是在假設(shè)不同遺傳模式條件下開展的meta分析或全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study，GWAS)。但是這些研究對遺傳模式的定義存在差異：有的研究分析的是顯性(dominant)、隱性(recessive)、加性(additive)[6]遺傳模式，有的分析的是顯性、隱性、共顯性(co-dominant)[7]遺傳模式，有的還會考慮超顯性(over-dominant)[8]、對數(shù)加性(log-additive)[9]等遺傳模式，其中加性與共顯性的意義也存在不同。可以看出，針對多種遺傳模式分別分析的方法存在以下問題：①多種遺傳模式同時分析導(dǎo)致統(tǒng)計效能降低，Ⅰ類錯誤率升高。②當(dāng)出現(xiàn)兩種遺傳模式均有統(tǒng)計學(xué)意義時，結(jié)果難以解釋，且難以明確研究因素真實作用大小。無遺傳模式法的廣義OR值(generalized OR, GOR)是從遺傳學(xué)角度[10]，利用循證醫(yī)學(xué)理論與方法在完整基因型分布下評價基因與疾病的關(guān)系。該研究應(yīng)用GOR對中國人群rs2241766多態(tài)性與糖尿病易感性進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析，以期能客觀評價rs2241766多態(tài)性對中國人群糖尿病的總體效應(yīng)。

1 材料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索聯(lián)合檢索Pubmed、Web of Science、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)資源和維普數(shù)據(jù)庫，搜集國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于rs2241766多態(tài)性與糖尿病關(guān)系的研究。檢索的最后更新日期為2017年4月14日。檢索策略如下：(“脂聯(lián)素基因”)AND(“rs2241766” OR “SNP45T/G” OR “SNP45” OR “T45G” OR “45T>G” OR “Gly15Gly”)AND(“糖尿病” OR “2型糖尿病” OR “血糖水平”)。

1.2文獻(xiàn)篩選由兩名評價者分別獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，而后細(xì)讀全文進(jìn)行二次篩查，最終根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)決定文獻(xiàn)是否入選。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①以論著形式發(fā)表并提供原始數(shù)據(jù)的病例對照研究、隊列研究或GWAS。②有明確的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。③提供rs2241766各基因型的樣本量。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①數(shù)據(jù)不完整和非脂聯(lián)素基因rs2241766的研究。②同一作者的研究對象來源和時間相同，排除樣本量較小的研究。③對于重復(fù)收錄的研究，選取最近發(fā)表的一篇文獻(xiàn)。④對照組基因型不滿足Hardy-Weinberg(H-W)遺傳平衡檢驗。

1.3資料提取提取每篇納入文獻(xiàn)的相關(guān)資料，包括作者、發(fā)表時間、研究地區(qū)、民族、人群分布和糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)、年齡均值和標(biāo)準(zhǔn)差及各基因型組的樣本量。數(shù)據(jù)提取過程中若遇爭議，參照原文討論后取得一致；無法獲取全文的文章，向通信作者聯(lián)系以取得全文。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理對于納入的文獻(xiàn)，采用GOR及其95%CI來評價rs2241766多態(tài)性對糖尿病易感性的影響。GOR的計算在ORGGASMA 軟件中實現(xiàn)[11]。若I2≤25%，則認(rèn)為研究間無異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型計算GOR；若I2>25%，則認(rèn)為研究間有異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型計算GOR。研究間潛在的異質(zhì)性原因包括男女性別比例、樣本量(≥100或<100)以及平均年齡等因素。若研究間存在異質(zhì)性，建立meta回歸模型初步探索異質(zhì)性來源。通過檢測單項研究對合并結(jié)果的影響來進(jìn)行敏感性分析。繪制漏斗圖并采用Egger線性回歸判斷是否存在發(fā)表性偏倚。上述分析均在Stata 12.0中完成。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果通過檢索數(shù)據(jù)庫共獲得文獻(xiàn)1 062篇；在閱讀題目和摘要后，排除不符合中國人群脂聯(lián)素基因多態(tài)性和糖尿病之間關(guān)聯(lián)性等的文獻(xiàn)702篇，剩余360篇；排除非rs2241766研究和數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)等246篇，剩余114篇；進(jìn)一步查找和閱讀全文，排除重復(fù)文獻(xiàn)、家系研究和樣本量不足、對照組基因型分布不符合H-W平衡檢驗等文獻(xiàn)73篇，最終納入文獻(xiàn)41篇。41篇中，中文文獻(xiàn)36篇，英文文獻(xiàn)5篇。

2.2納入文獻(xiàn)的基本信息41篇文獻(xiàn)共計研究對象13 730例，其中糖尿病患者7 142例，對照組6 588例，納入文獻(xiàn)基本信息見表1。TT、GT、GG 基因型頻率在糖尿病組和對照組分別為49.15%、40.32%、10.53%和52.28%、40.06%、7.66%。G等位基因頻率在糖尿病組和對照組分別為30.69%和27.69%。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

作者名字相同者其民族或者研究對象來源不同。

2.3GOR分析結(jié)果無遺傳模式法分析中提供了完整的基因型頻數(shù)，研究間存在異質(zhì)性(I2=76.30%，P<0.001)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果見圖1。合并GOR(95%CI)為1.16(1.01～1.31)，表明rs2241766多態(tài)性與中國人群糖尿病患病風(fēng)險增加相關(guān)。

圖1 rs2241766多態(tài)性與中國人群糖尿病易感性的關(guān)聯(lián)分析

2.4異質(zhì)性來源分析將糖尿病組和對照組男女比例、平均年齡以及樣本量(<100或≥100)納入meta回歸模型，結(jié)果顯示糖尿病組樣本量和平均年齡可能是研究間異質(zhì)性的來源，見表2。

表2 Meta回歸模型分析

2.5敏感性和發(fā)表性偏倚分析經(jīng)過Stata中metainf命令的敏感性分析，逐一剔除各個研究后，G等位基因為危險因素的結(jié)果均不能逆轉(zhuǎn)，GOR只是略有變化，提示該方法分析結(jié)果比較穩(wěn)定。漏斗圖(圖2)顯示資料分布基本對稱，無顯著發(fā)表偏倚。Egger檢驗結(jié)果表明，GOR分析中不存在發(fā)表偏倚(t=0.47,P=0.08)。

圖2 rs2241766多態(tài)性GOR漏斗圖

3 討論

近年來世界范圍內(nèi)糖尿病發(fā)病率迅速增加[48-51]，已成為繼心腦血管疾病、腫瘤之后第三大嚴(yán)重危害人類健康的慢性非傳染性疾病，是世界各國日益關(guān)注的公共健康問題。

一般來說，糖尿病的發(fā)生是環(huán)境危險因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果，因此，基因多態(tài)性與糖尿病的關(guān)聯(lián)研究引起人們的關(guān)注[52-54]。眾多研究者使用合并基因型和假設(shè)遺傳模式的meta分析方法發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素基因外顯子rs2241766等位基因G與糖尿病的發(fā)病相關(guān)。但是這種方法不僅增加了陽性錯誤概率，而且不同的研究所得到的結(jié)果呈現(xiàn)多樣性，無法直接進(jìn)行比較，難以明確遺傳或環(huán)境因素對疾病發(fā)生發(fā)展真實作用的大小。

為了解決以上問題，確定遺傳因素在糖尿病等慢性疾病中的作用，作者使用克服以上缺陷的無遺傳模式法的GOR來客觀評價脂聯(lián)素基因外顯子rs241766多態(tài)性與中國人群糖尿病的關(guān)聯(lián)性。該研究結(jié)果顯示，基于7 142例糖尿病患者和6 588名對照的數(shù)據(jù)，GOR取值及其95%CI均大于1，提示脂聯(lián)素基因外顯子rs2241766 G等位基因為中國人群糖尿病患病的危險因素，G等位基因攜帶者糖尿病患病風(fēng)險提高16.0%。上述結(jié)果與劉正輝等[55]的分析結(jié)果一致。

糖尿病病理生理基礎(chǔ)主要為胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞功能衰竭[56]，胰島素抵抗貫穿于其發(fā)生發(fā)展的整個過程，而脂聯(lián)素蛋白與胰島素抵抗密切相關(guān)[57]。脂聯(lián)素在調(diào)節(jié)葡萄糖代謝中起重要作用，其改善糖代謝和胰島素抵抗的可能機(jī)制主要包括以下幾方面[58-59]：增加脂質(zhì)氧化，提高受體和受體后胰島素信號水平，抑制肝臟糖異生。脂聯(lián)素基因全長17 kb，含3個外顯子和2個內(nèi)含子，外顯子rs2241766位點T/G變異是谷氨酸的無義突變。首先，該變異不影響蛋白質(zhì)的氨基酸序列，但很可能與影響脂聯(lián)素功能的SNPs連鎖[60]，從而影響脂聯(lián)素基因啟動子或者外顯子的表達(dá)。其次，突變可能影響內(nèi)含子的表達(dá)，影響脂聯(lián)素mRNA的穩(wěn)定性或者導(dǎo)致其表達(dá)障礙，從而導(dǎo)致脂聯(lián)素蛋白表達(dá)豐度的變化。通過以上機(jī)制，脂聯(lián)素血漿濃度可能降低或功能不全，使機(jī)體對胰島素的敏感性發(fā)生變化，從而加速糖尿病的發(fā)生。

研究間異質(zhì)性是此次meta分析的主要局限性之一。該研究發(fā)現(xiàn)糖尿病組平均年齡及樣本量可能是異質(zhì)性來源。此外，研究間異質(zhì)性的產(chǎn)生也可能有以下原因：①H-W遺傳平衡是群體遺傳學(xué)研究中的基本定律。滿足H-W遺傳平衡一般提示樣本具有代表性，所以在篩選文獻(xiàn)時將對照組rs2241766基因型分布符合H-W遺傳平衡作為條件之一。但有時研究對象的基因/基因型分布雖然滿足H-W遺傳平衡，但其頻率并不一定與當(dāng)?shù)厝巳阂恢隆＂谔悄虿∈菑?fù)雜性疾病，在不同患者中其主要患病因素可能不同，而且納入病例若有家族史也可能會影響到分析結(jié)果。

綜上所述，該研究表明脂聯(lián)素基因外顯子rs2241766位點G等位基因與中國人群糖尿病發(fā)病相關(guān)，GG和GT基因型的個體比TT 基因型的個體更易發(fā)展為糖尿病。該研究使用無遺傳模式法的GOR作為效應(yīng)指標(biāo)，克服了假設(shè)遺傳模式條件下的多重比較、模型抉擇錯誤及生物學(xué)機(jī)制解釋困難的缺點，從總體效應(yīng)的角度客觀評價了遺傳變異對疾病的影響，為其他遺傳關(guān)聯(lián)性研究的meta分析提供了方法學(xué)參考。

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(2017-03-29收稿 責(zé)任編輯王 曼)

Association between adiponectin gene exon rs2241766 polymorphism and susceptibility of diabetes mellitus in Chinese population based on generalized OR

SUNPanpan1),PEIXiaoting1),WEIWenkai2),SHILitong2),SHENYan2),CUIHonglei2),LIULi2),PINGZhiguang1)

1)DepartmentofHealthStatistics,CollegeofPublicHealth,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001 2)DepartmentofHistologyandEmbryology,CollegeofBasicMedicalSciences,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001

adiponectin gene;rs2241766;diabetes mellitus;Chinese population

Aim: To explore the association between adiponectin gene exon rs2241766 polymorphism and susceptibility of diabetes mellitus(DM) in Chinese population.MethodsAn extensive data about Chinese population and DM were retrieved and screened in accordance with the inclusion and exclusion criteria from the scientific databases. Based on the frequencies of GG, GT and TT genotypes in case and control groups, generalized OR(GOR) was calculated and applied to evaluate whether the G allele was a risk factor for DM in Chinese population.ResultsThere were 41 literatures retrieved in this research, which included 7 142 DM patients and 6 588 controls. There was heterogeneity among studies, thus a random-effect model was chosen. GOR(95%CI) was 1.16(1.01-1.31), indicating that G allele was a risk factor for DM in Chinese people. In meta-regression analysis, the heterogeneity could be explained by sample size and the mean age of DM patients. There was no publication bias in the current study and sensitivity analysis also suggested robust stability of the results．ConclusionThe adiponectin exon rs2241766 polymorphism is a risk factor for DM in Chinese population.

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.06.012

*國家自然科學(xué)基金項目 81001280，81202277；河南省高等學(xué)校重點科研項目計劃 16A330003;河南省科技攻關(guān)計劃項目 172102310373

1)鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室 鄭州 450001 2)鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室 鄭州 450001

平智廣，男，1975年10月生，博士，副教授，研究方向：醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)管理與挖掘，E-mail:ping_zhg@163.com；劉莉，女，1977年10月生，副教授，研究方向：慢性非傳染性疾病發(fā)病機(jī)制，E-mail:liulixh@zzu.edu.cn

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