基于廣義OR的脂聯素基因外顯子rs2241766多態性與中國人群糖尿病易感性的關聯分析*

孫盼盼，裴曉婷，蔚文鍇，時立瞳，沈 巖，崔紅磊，劉 莉#，平智廣#

基于廣義OR的脂聯素基因外顯子rs2241766多態性與中國人群糖尿病易感性的關聯分析*

孫盼盼1)，裴曉婷1)，蔚文鍇2)，時立瞳2)，沈 巖2)，崔紅磊2)，劉 莉2)#，平智廣1)#

脂聯素基因；rs2241766；糖尿病；中國人群

目的：探索中國人群脂聯素基因外顯子rs2241766多態性與糖尿病易感性的關系。方法全面檢索國內外數據庫，搜集有關中國人群的符合納入和排除標準的文獻。根據糖尿病組與對照組人群脂聯素基因rs2241766位點 GG、GT 和 TT 3種基因型頻數，使用無遺傳模式法的廣義OR值(GOR)評價該位點多態性與糖尿病的關聯性。結果共納入文獻41篇。糖尿病患者7 142例，對照組6 588例。研究間存在異質性(I2=76.30%,P<0.001)，故選擇隨機效應模型，GOR(95%CI)為1.16(1.01～1.31)，提示rs2241766位點G等位基因是中國人群糖尿病患病危險因素。Meta回歸分析結果表明糖尿病組平均年齡和樣本量是異質性主要來源，研究無發表偏倚，敏感性分析也表明結果穩定。結論rs2241766位點G等位基因是中國人群糖尿病患病危險因素。

國際糖尿病聯合會于2015年發布的全球糖尿病相關數據[1]表明，目前全球共有4.15億糖尿病患者，如果不采取任何措施，到2040 年全球糖尿病患者總數預計將達到6.42億。糖尿病作為一種典型的代謝性疾病，致殘率和病死率較高且對總體健康的危害程度較大[2]，已成為世界范圍內一個亟待解決的公共衛生問題。糖尿病發病機制較為復雜，遺傳因素在疾病發生發展中起著重要作用。脂聯素基因外顯子rs2241766多態性與糖尿病的關系已被多方探索[3-5]，研究多是在假設不同遺傳模式條件下開展的meta分析或全基因組關聯研究(genome-wide association study，GWAS)。但是這些研究對遺傳模式的定義存在差異：有的研究分析的是顯性(dominant)、隱性(recessive)、加性(additive)[6]遺傳模式，有的分析的是顯性、隱性、共顯性(co-dominant)[7]遺傳模式，有的還會考慮超顯性(over-dominant)[8]、對數加性(log-additive)[9]等遺傳模式，其中加性與共顯性的意義也存在不同。可以看出，針對多種遺傳模式分別分析的方法存在以下問題：①多種遺傳模式同時分析導致統計效能降低，Ⅰ類錯誤率升高。②當出現兩種遺傳模式均有統計學意義時，結果難以解釋，且難以明確研究因素真實作用大小。無遺傳模式法的廣義OR值(generalized OR, GOR)是從遺傳學角度[10]，利用循證醫學理論與方法在完整基因型分布下評價基因與疾病的關系。該研究應用GOR對中國人群rs2241766多態性與糖尿病易感性進行關聯性分析，以期能客觀評價rs2241766多態性對中國人群糖尿病的總體效應。

1 材料與方法

1.1文獻檢索聯合檢索Pubmed、Web of Science、CNKI、萬方數據庫、中國生物醫學資源和維普數據庫，搜集國內外發表的關于rs2241766多態性與糖尿病關系的研究。檢索的最后更新日期為2017年4月14日。檢索策略如下：(“脂聯素基因”)AND(“rs2241766” OR “SNP45T/G” OR “SNP45” OR “T45G” OR “45T>G” OR “Gly15Gly”)AND(“糖尿病” OR “2型糖尿病” OR “血糖水平”)。

1.2文獻篩選由兩名評價者分別獨立閱讀文獻的標題和摘要進行初篩，而后細讀全文進行二次篩查，最終根據納入標準決定文獻是否入選。文獻納入標準：①以論著形式發表并提供原始數據的病例對照研究、隊列研究或GWAS。②有明確的糖尿病診斷標準。③提供rs2241766各基因型的樣本量。文獻排除標準：①數據不完整和非脂聯素基因rs2241766的研究。②同一作者的研究對象來源和時間相同，排除樣本量較小的研究。③對于重復收錄的研究，選取最近發表的一篇文獻。④對照組基因型不滿足Hardy-Weinberg(H-W)遺傳平衡檢驗。

1.3資料提取提取每篇納入文獻的相關資料，包括作者、發表時間、研究地區、民族、人群分布和糖尿病診斷標準、年齡均值和標準差及各基因型組的樣本量。數據提取過程中若遇爭議，參照原文討論后取得一致；無法獲取全文的文章，向通信作者聯系以取得全文。

1.4統計學處理對于納入的文獻，采用GOR及其95%CI來評價rs2241766多態性對糖尿病易感性的影響。GOR的計算在ORGGASMA 軟件中實現[11]。若I2≤25%，則認為研究間無異質性，選擇固定效應模型計算GOR；若I2>25%，則認為研究間有異質性，選擇隨機效應模型計算GOR。研究間潛在的異質性原因包括男女性別比例、樣本量(≥100或<100)以及平均年齡等因素。若研究間存在異質性，建立meta回歸模型初步探索異質性來源。通過檢測單項研究對合并結果的影響來進行敏感性分析。繪制漏斗圖并采用Egger線性回歸判斷是否存在發表性偏倚。上述分析均在Stata 12.0中完成。

2 結果

2.1文獻篩選結果通過檢索數據庫共獲得文獻1 062篇；在閱讀題目和摘要后，排除不符合中國人群脂聯素基因多態性和糖尿病之間關聯性等的文獻702篇，剩余360篇；排除非rs2241766研究和數據不完整的文獻等246篇，剩余114篇；進一步查找和閱讀全文，排除重復文獻、家系研究和樣本量不足、對照組基因型分布不符合H-W平衡檢驗等文獻73篇，最終納入文獻41篇。41篇中，中文文獻36篇，英文文獻5篇。

2.2納入文獻的基本信息41篇文獻共計研究對象13 730例，其中糖尿病患者7 142例，對照組6 588例，納入文獻基本信息見表1。TT、GT、GG 基因型頻率在糖尿病組和對照組分別為49.15%、40.32%、10.53%和52.28%、40.06%、7.66%。G等位基因頻率在糖尿病組和對照組分別為30.69%和27.69%。

表1 納入文獻的基本信息

作者名字相同者其民族或者研究對象來源不同。

2.3GOR分析結果無遺傳模式法分析中提供了完整的基因型頻數，研究間存在異質性(I2=76.30%，P<0.001)，故采用隨機效應模型。結果見圖1。合并GOR(95%CI)為1.16(1.01～1.31)，表明rs2241766多態性與中國人群糖尿病患病風險增加相關。

圖1 rs2241766多態性與中國人群糖尿病易感性的關聯分析

2.4異質性來源分析將糖尿病組和對照組男女比例、平均年齡以及樣本量(<100或≥100)納入meta回歸模型，結果顯示糖尿病組樣本量和平均年齡可能是研究間異質性的來源，見表2。

表2 Meta回歸模型分析

2.5敏感性和發表性偏倚分析經過Stata中metainf命令的敏感性分析，逐一剔除各個研究后，G等位基因為危險因素的結果均不能逆轉，GOR只是略有變化，提示該方法分析結果比較穩定。漏斗圖(圖2)顯示資料分布基本對稱，無顯著發表偏倚。Egger檢驗結果表明，GOR分析中不存在發表偏倚(t=0.47,P=0.08)。

圖2 rs2241766多態性GOR漏斗圖

3 討論

近年來世界范圍內糖尿病發病率迅速增加[48-51]，已成為繼心腦血管疾病、腫瘤之后第三大嚴重危害人類健康的慢性非傳染性疾病，是世界各國日益關注的公共健康問題。

一般來說，糖尿病的發生是環境危險因素和遺傳因素共同作用的結果，因此，基因多態性與糖尿病的關聯研究引起人們的關注[52-54]。眾多研究者使用合并基因型和假設遺傳模式的meta分析方法發現脂聯素基因外顯子rs2241766等位基因G與糖尿病的發病相關。但是這種方法不僅增加了陽性錯誤概率，而且不同的研究所得到的結果呈現多樣性，無法直接進行比較，難以明確遺傳或環境因素對疾病發生發展真實作用的大小。

為了解決以上問題，確定遺傳因素在糖尿病等慢性疾病中的作用，作者使用克服以上缺陷的無遺傳模式法的GOR來客觀評價脂聯素基因外顯子rs241766多態性與中國人群糖尿病的關聯性。該研究結果顯示，基于7 142例糖尿病患者和6 588名對照的數據，GOR取值及其95%CI均大于1，提示脂聯素基因外顯子rs2241766 G等位基因為中國人群糖尿病患病的危險因素，G等位基因攜帶者糖尿病患病風險提高16.0%。上述結果與劉正輝等[55]的分析結果一致。

糖尿病病理生理基礎主要為胰島素抵抗和胰島B細胞功能衰竭[56]，胰島素抵抗貫穿于其發生發展的整個過程，而脂聯素蛋白與胰島素抵抗密切相關[57]。脂聯素在調節葡萄糖代謝中起重要作用，其改善糖代謝和胰島素抵抗的可能機制主要包括以下幾方面[58-59]：增加脂質氧化，提高受體和受體后胰島素信號水平，抑制肝臟糖異生。脂聯素基因全長17 kb，含3個外顯子和2個內含子，外顯子rs2241766位點T/G變異是谷氨酸的無義突變。首先，該變異不影響蛋白質的氨基酸序列，但很可能與影響脂聯素功能的SNPs連鎖[60]，從而影響脂聯素基因啟動子或者外顯子的表達。其次，突變可能影響內含子的表達，影響脂聯素mRNA的穩定性或者導致其表達障礙，從而導致脂聯素蛋白表達豐度的變化。通過以上機制，脂聯素血漿濃度可能降低或功能不全，使機體對胰島素的敏感性發生變化，從而加速糖尿病的發生。

研究間異質性是此次meta分析的主要局限性之一。該研究發現糖尿病組平均年齡及樣本量可能是異質性來源。此外，研究間異質性的產生也可能有以下原因：①H-W遺傳平衡是群體遺傳學研究中的基本定律。滿足H-W遺傳平衡一般提示樣本具有代表性，所以在篩選文獻時將對照組rs2241766基因型分布符合H-W遺傳平衡作為條件之一。但有時研究對象的基因/基因型分布雖然滿足H-W遺傳平衡，但其頻率并不一定與當地人群一致。②糖尿病是復雜性疾病，在不同患者中其主要患病因素可能不同，而且納入病例若有家族史也可能會影響到分析結果。

綜上所述，該研究表明脂聯素基因外顯子rs2241766位點G等位基因與中國人群糖尿病發病相關，GG和GT基因型的個體比TT 基因型的個體更易發展為糖尿病。該研究使用無遺傳模式法的GOR作為效應指標，克服了假設遺傳模式條件下的多重比較、模型抉擇錯誤及生物學機制解釋困難的缺點，從總體效應的角度客觀評價了遺傳變異對疾病的影響，為其他遺傳關聯性研究的meta分析提供了方法學參考。

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(2017-03-29收稿 責任編輯王 曼)

Association between adiponectin gene exon rs2241766 polymorphism and susceptibility of diabetes mellitus in Chinese population based on generalized OR

SUNPanpan1),PEIXiaoting1),WEIWenkai2),SHILitong2),SHENYan2),CUIHonglei2),LIULi2),PINGZhiguang1)

1)DepartmentofHealthStatistics,CollegeofPublicHealth,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001 2)DepartmentofHistologyandEmbryology,CollegeofBasicMedicalSciences,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001

adiponectin gene;rs2241766;diabetes mellitus;Chinese population

Aim: To explore the association between adiponectin gene exon rs2241766 polymorphism and susceptibility of diabetes mellitus(DM) in Chinese population.MethodsAn extensive data about Chinese population and DM were retrieved and screened in accordance with the inclusion and exclusion criteria from the scientific databases. Based on the frequencies of GG, GT and TT genotypes in case and control groups, generalized OR(GOR) was calculated and applied to evaluate whether the G allele was a risk factor for DM in Chinese population.ResultsThere were 41 literatures retrieved in this research, which included 7 142 DM patients and 6 588 controls. There was heterogeneity among studies, thus a random-effect model was chosen. GOR(95%CI) was 1.16(1.01-1.31), indicating that G allele was a risk factor for DM in Chinese people. In meta-regression analysis, the heterogeneity could be explained by sample size and the mean age of DM patients. There was no publication bias in the current study and sensitivity analysis also suggested robust stability of the results．ConclusionThe adiponectin exon rs2241766 polymorphism is a risk factor for DM in Chinese population.

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.06.012

*國家自然科學基金項目 81001280，81202277；河南省高等學校重點科研項目計劃 16A330003;河南省科技攻關計劃項目 172102310373

1)鄭州大學公共衛生學院衛生統計學教研室 鄭州 450001 2)鄭州大學基礎醫學院組織學與胚胎學教研室 鄭州 450001

平智廣，男，1975年10月生，博士，副教授，研究方向：醫學數據管理與挖掘，E-mail:ping_zhg@163.com；劉莉，女，1977年10月生，副教授，研究方向：慢性非傳染性疾病發病機制，E-mail:liulixh@zzu.edu.cn

R181.2