術前凝血功能指標對HBV相關肝細胞癌術后生存狀況的評估價值*

文夏杰,魯鳳民,呂全軍

術前凝血功能指標對HBV相關肝細胞癌術后生存狀況的評估價值*

文夏杰1),魯鳳民1),呂全軍2)#

肝細胞癌；預后；凝血酶原時間；國際標準化比值；纖維蛋白原

目的：探討術前凝血功能指標凝血酶原時間(PT)、國際標準化比值(IMR)及纖維蛋白原(FIB)對HBV相關肝細胞癌患者肝癌根治性切除術后預后的評估價值。方法收集381例2009年2月至2013年7月在河南省腫瘤醫院進行肝切除手術的HBV相關肝細胞癌患者的術前臨床資料，進行術后生存狀況隨訪，使用Cox回歸模型進行生存分析，確定術前PT、INR和FIB狀態對患者術后生存狀況的評估價值。結果經Cox回歸篩選，術前INR和FIB升高是HBV相關肝細胞癌術后生存的獨立危險因素，其RR(95%CI)分別為1.833(1.182～2.842)、1.778(1.256～2.516)。結論術前INR和FIB有評估HBV相關肝細胞癌患者術后預后的價值。

原發性肝癌惡性程度高、預后差，目前已經發現的致病因素有乙肝病毒、丙肝病毒、黃曲霉毒素等。我國作為乙肝大國，每年原發性肝癌的新發病例及死亡病例占世界新發及死亡病例的50%以上[1-2]。肝細胞癌是原發性肝癌的主要類型，占所有原發性肝癌患者的85%～90%[3]。目前肝細胞癌患者5 a生存率不足20%，根治性手術仍是最佳的治療手段,因此急需發現一些能夠預測術后生存情況的生物標志物[4-5]。凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、國際標準化比值(international normalized ratio，INR)及纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)是臨床常見的凝血功能指標，幾乎所有入院患者都會進行此項檢查。PT是反映肝臟合成功能、儲備功能、病變嚴重程度的一個非常重要的指標。用自動化儀器檢測出的PT結果，可因儀器的型號和檢測原理的不同而不同[6-7]。為了使不同檢測機構的結果更加具有可比性，人們引入了INR指標，INR調整了不同試劑的影響，因此其更加適用于不同醫院之間的比較[8]。該研究對術前PT、INR及FIB水平對HBV相關肝細胞癌患者肝癌根治性切除術后預后評估的價值進行了探討。

1 對象與方法

1.1研究對象選取2009年2月至2013年7月在河南省腫瘤醫院進行肝癌根治性切除術的、HBV相關肝細胞癌患者381例。納入標準：病理學診斷為肝細胞癌，術前未經放化療治療，術前半年內無輸血及抗凝血藥物使用史，乙肝五項檢測表面抗原陽性。排除合并血液系統、免疫系統疾病者。通過閱讀電子病歷，收集患者基本信息(如性別、年齡、用藥情況等)、術前實驗室檢測數據(如肝功能檢測、血常規檢查結果等)。

1.2術后隨訪患者術后接受長期電話隨訪。為避免患者及家屬對病情及生存狀態的隱瞞，要求鄉村醫生及社區醫生同時聯系幫助核實患者情況。術后1 a內對患者每3個月進行一次隨訪，術后2～3 a每6個月進行一次隨訪，術后4 a以上患者每年進行隨訪。

1.3統計學處理所有數據經EpiData 3.02數據庫雙錄入，設定邏輯檢查以確保數據錄入準確性。隨訪和失訪人群年齡比較采用兩獨立樣本t檢驗，性別構成比較采用χ2檢驗；采用Cox回歸篩選術后預后影響因素。數據分析均使用SPSS 21.0完成，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1HBV相關肝細胞癌患者術前臨床資料納入研究的患者男331例，女50例；年齡18～80歲，其中>60歲88例； BCLC分級A級294例，B級87例；Child-Pugh分級A級342例，B級39例。谷丙轉氨酶(ALT)升高(>40 U/L)26例，谷草轉氨酶(AST)升高(>35 U/L)25例，白蛋白(Alb)降低(≤35 g/L)41例，血小板計數降低(≤200×109L-1)292例，總膽紅素升高(>17.1 μmol/L)134例，PT增加(>14.2 s)92例，INR>1.2有97例，FIB>4 g/L有36例。

2.2隨訪情況隨訪時間3～92個月，343成功隨訪，隨訪率89.8%。失訪的主要原因為患者聯系方式更換或地址變更。男性失訪41例(12.4%)，女性7例(14.0%)， 男女失訪率差異無統計學意義(χ2=0.647，P=0.421)。失訪和成功隨訪患者的年齡分別為(52.64±9.65)歲、(51.93±8.52)歲，差異亦無統計學意義(t=0.446，P=0.656)。

2.3HBV相關肝細胞癌患者肝癌根治術后預后影響因素分析以因肝癌死亡為終點事件，以性別、年齡為調整因素，以術前ALT、AST、總膽紅素、Child分級、BCLC分級、PT、INR、FIB狀況等臨床指標為自變量，進行Cox回歸分析，賦值表見表1，結果見表2。從表2可以看出，術前INR、FIB狀況，BCLC分級，Child Pugh分級為HBV相關肝細胞癌患者肝癌根治術后預后的獨立影響因素。

表1 Cox回歸分析賦值表

表2 Cox回歸分析結果

3 討論

原發性肝癌是我國主要的癌癥種類之一，由于其具有高復發的特點，患者術后生存情況不佳。為探討原發性肝癌的預后影響因素，合理篩選患者并且進行術后管理，作者對381例HBV相關原發性肝癌患者進行了長時間隨訪，探討了術前指標對術后預后的預測價值。

PT、INR及FIB是臨床常見的凝血功能指標，作為是否能進行侵入式檢查及手術的衡量指標，幾乎所有入院患者都會進行此項檢查。PT是指在缺乏血小板的血漿中加入過量的組織因子(兔腦滲出液)后，凝血酶原轉化為凝血酶、導致血漿凝固所需的時間，是反映肝臟合成功能、儲備功能、病變嚴重程度的一個非常重要的指標。INR是為了平衡不同檢測機構PT檢測結果而引入的一個指標。INR=患者PT 值/正常人平均PT 值(ISI)。ISI(international sensitivity index) 指國際敏感指數，ISI 值越接近1，試劑對有關凝血因子降低的敏感度越高。因此INR調整了不同試劑的影響，使其更加適用于不同醫院之間的比較[8]。該研究結果顯示，INR和FIB是HBV相關肝細胞癌根治術后預后的獨立影響因素，兩者升高提示預后不佳。

對于我國的肝癌患者來說，大多數疾病模式為乙肝病毒感染、慢性乙型肝炎、肝硬化、肝癌的發展模式[9]。而肝癌與其他惡性腫瘤不同，患者預后情況不僅受到腫瘤狀態如惡性度、大小等因素的影響，肝臟作為人體重要的合成代謝器官，肝功能的狀態會影響患者預后情況。有研究[10-11]發現紅細胞計數可作為原發性肝癌患者獨立的預后預測因子。有文獻[12-13]報道FIB與炎癥有關，影響其代謝的纖溶酶原激活物是被證實的影響腫瘤復發轉移的因素，這可能是其可作為預后影響因素的原因之一。臨床醫生在不增加患者醫療支出的基礎上，使用術前反映凝血功能狀態的指標INR及FIB對HBV相關肝細胞癌患者術后預后情況進行預測，有利于術后患者的管理。

[1] TORRE LA,BRAY F,SIEGEL RL,et al.Global Cancer Statistics, 2012[J].CA Cancer J Clin,2015,65(2):87

[2] GLOBAL bURDEN OF DISEASE CANCER COLLABORATION,FITZMAURICE C,DICKER D,et al.The global burden of cancer 2013[J].JAMA Oncol,2015,1(4):505

[3] EL-SERAG HB,Rudolph KL.Hepatocellular carcinoma:epidemiology and molecular carcinogenesis[J].Gastroenterology,2007,132(7):2557

[4] SHAH SA,CLEARY SP,WEI AC,et al.Recurrence after liver resection for hepatocellular carcinoma:risk factors,treatment,and outcomes[J].Surgery,2007,141(3):330

[5] TUNG-PING POON R,FAN ST,WONG J.Risk factors,prevention,and management of postoperative recurrence after resection of hepatocellular carcinoma[J].Ann Surg,2000,232(1):10

[6] 徐寧,黃憲章,莊俊華.不同檢測系統凝血三項測定結果的可比性研究[J].微循環學雜志,2005,15(3):50

[7] 壽爽.兩種檢測系統對凝血三項測定的對比[D].杭州:浙江大學,2010.

[8] 韓爽,毛齊學,劉文秀,等.影響凝血酶原時間的國際標準化比值準確性的因素分析[J].中國當代醫藥,2013,20(14):114

[9] 陳萍.乙肝肝硬化并發原發性肝癌相關危險因素分析[D].合肥:安徽醫科大學,2013.

[10]XIE X,YAO M,CHEN X,et al.Reduced red blood cell count predicts poor survival after surgery in patients with primary liver cancer[J].Medicine (Baltimore),2015,94(8):e577

[11]陳由達,張愛軍,吳梓苗,等.外周血細胞計數預測乙型肝炎相關肝硬化的價值[J].浙江實用醫學,2011,16(2):79

[12]DAVALOS D,AKASSOGLOU K.Fibrinogen as a key regulator of inflammation in disease[J].Semin Immunopathol,2012,34(1):43

[13]ANAND M,BRAT DJ.Oncogenic regulation of tissue factor and thrombosis in cancer[J].Thromb Res,2012,129(1):S46

(2017-03-01收稿 責任編輯王 曼)

Estimate value of blood coagulation function index before surgery for survival of HBV-related hepatocellular carcinoma patients after hepatectomy

WENXiajie1)，LUFengmin1)，LYUQuanjun2)

1)DepartmentofEpidemiology,CollegeofPublicHealth,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001 2)DepartmentofNutritionandFoodHygiene,CollegeofPublicHealth,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001

hepatocellular carcinoma;prognosis；prothrombin time；international normalized ratio；fibrinogen

Aim: To investigate the estimate value of prothrombin time(PT), international normalized ratio(INR) and fibrinogen(FIB) for the survival of the HBV-related hepatocellular carcinoma(HCC) patients accepting hepatectomy.MethodsClinical pathological data of 381 HBV-related HCC patients who were treated by curative hepatectomy between February 2009 and July 2013 in Henan Cancer Hospital were collected. Survival analysis was done using Cox regression.ResultsINR and FIB were independent risk factors for the survival of HBV-related post-surgery HCC patients, andRR(95%CI) were 1.833(1.182-2.842) and 1.778(1.256-2.516)， respectively.ConclusionINR and FIB before surgery have prognostic value for HBV-related HCC patients accepting hepatectomy.

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.06.015

*國家自然科學基金面上項目 81372679

1)鄭州大學公共衛生學院流行病學教研室 鄭州 450001 2)鄭州大學公共衛生學院營養與食品衛生學教研室 鄭州 450001

#通信作者，男，1962年10月生，博士，教授，研究方向：營養與疾病、腫瘤相關研究,E-mail:lqjnutr@zzu.edu.cn

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