二甲雙胍與塞來昔布在預(yù)防實(shí)驗(yàn)小鼠發(fā)生結(jié)直腸癌中的作用

商明紅，何龍其

（江蘇正大豐海制藥有限公司，江蘇 南京 210046）

二甲雙胍與塞來昔布在預(yù)防實(shí)驗(yàn)小鼠發(fā)生結(jié)直腸癌中的作用

商明紅，何龍其

（江蘇正大豐海制藥有限公司，江蘇 南京 210046）

目的：探討二甲雙胍與塞來昔布在預(yù)防實(shí)驗(yàn)小鼠發(fā)生結(jié)直腸癌中的作用。方法：用AOM對60只SPF級6周齡的BALB/c雌性小鼠進(jìn)行處理，建立ACF小鼠模型。隨機(jī)將這60只實(shí)驗(yàn)小鼠分為A組、B組和C組，每組各有20只小鼠。對A組小鼠使用生理鹽水進(jìn)行灌胃，對B組小鼠使用二甲雙胍進(jìn)行灌胃，對C組小鼠使用塞來昔布進(jìn)行灌胃，然后比較三組小鼠大腸的長度、體重、異常隱窩病灶（ACF）的數(shù)量、每個ACF中異常隱窩（AC）的個數(shù)及其不良反應(yīng)的發(fā)生率。結(jié)果：1）干預(yù)后，三組小鼠的體重均明顯增加，與干預(yù)前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中，A組小鼠體重增加的幅度明顯大于B組和C組小鼠，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2）干預(yù)后，三組小鼠大腸的長度相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3）干預(yù)后，B組和C組小鼠ACF的數(shù)量和每個ACF中AC的個數(shù)均少于A組小鼠，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。4）三組小鼠不良反應(yīng)的發(fā)生率相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：二甲雙胍與塞來昔布均能減少ACF小鼠模型體內(nèi)ACF和AC的形成，從而可預(yù)防其發(fā)生結(jié)直腸癌。

二甲雙胍；塞來昔布；結(jié)直腸癌；預(yù)防作用；異常隱窩病灶

結(jié)直腸癌是臨床上常見的惡性腫瘤。有報(bào)道指出，結(jié)直腸癌的發(fā)病率位居所有癌癥的第三位（前兩位是肺癌和胃癌）[1]。近年來，隨著人們對異常隱窩病灶（ACF）研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)ACF是結(jié)直腸癌發(fā)生過程中可在顯微鏡下觀測到的最小和最早期的大腸黏膜病變。有學(xué)者指出，ACF的出現(xiàn)是結(jié)直腸癌的一種癌前病變。在本次研究中，筆者主要探討二甲雙胍與塞來昔布在預(yù)防AOM誘導(dǎo)的ACF小鼠模型發(fā)生結(jié)直腸癌中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究的對象為60只SPF級6周齡的BALB/c雌性小鼠（購自上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動物有限公司，滬SCXK2013-0003）。這60只小鼠均在南京軍區(qū)福州總醫(yī)院的比較醫(yī)學(xué)科動物房內(nèi)進(jìn)行飼養(yǎng)，均維持基礎(chǔ)飲食，每日接受光照的時間均為12 h。隨機(jī)將這60只小鼠分為A組、B組和C組，每組各有20只小鼠。

1.2 方法

1.2.1 建立ACF小鼠模型 在小鼠能夠適應(yīng)環(huán)境的第1周，經(jīng)腹腔為其注射劑量為10 mg/kg的AOM（每周注射1次，連續(xù)注射2周），建立ACF小鼠模型。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)方法 在為三組小鼠注射AOM期間對其進(jìn)行不同的干預(yù)。對A組小鼠使用生理鹽水（劑量為300 mg·kg-1·d-1）進(jìn)行灌胃，對B組小鼠使用二甲雙胍（劑量為250 mg·kg-1·d-1）進(jìn)行灌胃，對C組小鼠使用塞來昔布（劑量為20 mg·kg-1·d-1）進(jìn)行灌胃。在此期間均維持三組小鼠的基礎(chǔ)飲食。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察并記錄接受干預(yù)前后三組小鼠的體重。觀察并比較接受干預(yù)后三組小鼠大腸的長度。統(tǒng)計(jì)并比較接受干預(yù)后三組小鼠ACF的數(shù)量和每個ACF中AC的個數(shù)。觀察并記錄三組小鼠在接受干預(yù)期間發(fā)生不良反應(yīng)（死亡、低血糖、體重下降、腹瀉等）的情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS22.0軟件對本文中的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料用%表示，用x2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，用t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 干預(yù)前后三組小鼠體重的比較

干預(yù)前，三組小鼠的體重相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。干預(yù)后，三組小鼠的體重均明顯增加，與干預(yù)前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中，A組小鼠體重增加的幅度明顯大于B組和C組小鼠，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 干預(yù)前后三組小鼠體重的比較（±s）

表1 干預(yù)前后三組小鼠體重的比較（±s）

注：*與干預(yù)前相比，P＜0.05；#與A組相比，P＜0.05。

組別（n=20） 干預(yù)前（g） 干預(yù)后（g）A 組 17.35±0.52 22.41±0.86*B 組 17.38±0.54 20.35±0.97*#C 組 17.31±0.55 19.94±0.34*#

2.2 干預(yù)后三組小鼠大腸長度的比較

干預(yù)后，A組小鼠大腸的平均長度為（8.15±0.53）cm，B組小鼠大腸的平均長度為（8.36±0.74）cm，C組小鼠大腸的平均長度為（8.04±0.57）cm。干預(yù)后，三組小鼠大腸的長度相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 干預(yù)后三組小鼠ACF的數(shù)量和每個ACF中AC個數(shù)的比較

干預(yù)后，B組和C組小鼠ACF的數(shù)量和每個ACF中AC的個數(shù)均少于A組小鼠，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 干預(yù)后三組小鼠ACF的數(shù)量和每個ACF中AC個數(shù)的比較（個，±s）

表2 干預(yù)后三組小鼠ACF的數(shù)量和每個ACF中AC個數(shù)的比較（個，±s）

注：a與A組相比，P＜0.05；b與C組相比，P＞0.05。

組別（n=20） AC ACF A 組 26.71±2.65 8.92±0.81 B 組 8.32±0.52ab 3.53±0.47ab C 組 13.47±1.64a 5.63±0.82a

2.4 三組小鼠不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

A組和B組小鼠不良反應(yīng)的發(fā)生率均為0，C組小鼠不良反應(yīng)的發(fā)生率為5%。三組小鼠不良反應(yīng)的發(fā)生率相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表3。

表3 三組小鼠不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

3 討論

塞來昔布屬于COX-2抑制劑，可抑制ACF數(shù)量的增長，預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生。李達(dá)周等[2]研究表明，COX-2抑制劑不僅能夠降低散發(fā)性結(jié)直腸腺瘤的復(fù)發(fā)率，還能減少家族性腺瘤性息肉病患者息肉的數(shù)量。同時，多個大型流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，長期服用塞來昔布是預(yù)防結(jié)直腸癌的關(guān)鍵。但長期服用塞來昔布易引發(fā)心血管疾病。結(jié)合本研究的結(jié)果可知，塞來昔布能夠?qū)CF的形成起到抑制的作用。雖然本研究中的小鼠在使用塞來昔布進(jìn)行干預(yù)后未出現(xiàn)死亡的情況，但該藥對心血管的影響仍不容輕視。二甲雙胍是Ⅱ型糖尿病患者常用的降糖藥，其主要特點(diǎn)是副作用小、作用時間長。該藥能抑制糖原的分解與肝糖異生，同時也能提高肌肉對葡萄糖的攝取量[3]。另外，二甲雙胍還能抑制ACF的形成，長期服用二甲雙胍對預(yù)防結(jié)直腸癌具有積極的意義。

本次研究的結(jié)果證實(shí)，二甲雙胍與塞來昔布均能減少ACF小鼠模型體內(nèi)ACF和AC的形成，從而可預(yù)防其發(fā)生結(jié)直腸癌。

[1] 李達(dá)周.二甲雙胍、塞來昔布對化學(xué)誘導(dǎo)小鼠結(jié)直腸異常隱窩病灶預(yù)防作用的比較[J].臨床消化病雜志,2016,3(6):133-136.

[2] 李達(dá)周.二甲雙胍、塞來昔布對化學(xué)誘導(dǎo)異常隱窩病灶預(yù)防機(jī)制的研究[J].福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2016,3(21):163-166.

[3] 宋彩霞,馬強(qiáng).二甲雙胍抑制結(jié)直腸腫瘤的相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國腫瘤臨床,2016,22(35):1012-1016.

R735.3

B

2095-7629-（2017）17-0069-02

商明紅，男，1984年3月出生，漢族，江蘇省南京市人，研究生，碩士，工程師，主要從事藥物研發(fā)工作