氯吡格雷聯合阿司匹林用于急性進展性腦梗死療效觀察

許彥鋒

·論著·

氯吡格雷聯合阿司匹林用于急性進展性腦梗死療效觀察

許彥鋒

目的探討氯吡格雷聯合阿司匹林在急性進展性腦梗死治療中的應用效果。方法將2015年4月至2017年4月收治的100例急性進展性腦梗死患者隨機分為觀察組和對照組，每組50例。觀察組在常規治療的基礎上第1天予以口服300 mg/d的氯吡格雷片，第2天后口服氯吡格雷片75 mg/d，阿司匹林腸溶片100 mg/d，對照組則進行一般的治療外，第1天再予以口服300 mg/d的阿司匹林腸溶片，第2天后口服阿司匹林腸溶片100 mg/d連續治療14 d后觀察2組患者的各項生理指標變化。結果觀察組的治療效顯著高于對照組，差異有統計學意義(Plt;0.05)；觀察組的凝血指標中的CT、PT、APTT 均明顯延長(Plt;0.05)，但Fib及INRS水平無明顯變化(Pgt;0.05)。結論氯吡格雷聯合阿司匹林運用于急性進展性腦梗死治療中，可以顯著改善常規治療的治療效果，但在抑制凝血系統激活的作用不是很明顯。

腦梗死；阿司匹林；急性進展性；氯吡格雷

急性進展性腦梗死是腦梗死中較為嚴重的亞型，主要是指患者在出現腦梗死癥狀后6 h～1周在進接受臨床治療的情況下依舊出現持續發展性腦損傷的病癥[1]。進展性腦梗死會持續性地造成腦損傷，造成患者的預后效果差等危險，嚴重的甚至威脅患者的生命[2]。根據2010年出版的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》，不符合溶栓且無禁忌證的缺血性腦卒中患者，發病后盡早給予口服阿司匹林治療可以顯著改善患者疾病癥狀[3]。近年來，對于阿司匹林在抗凝血治療中的治療效果已得到研究者們的廣泛認可[4-6]。但阿司匹林單味藥在抗凝血疾病比如本研究中的急性進展性腦梗死疾病治療中的作用還有所欠缺。近年來，運用阿司匹林與其他抗凝血藥物的聯合運用受到了廣大研究者的青睞[7-9]。本研究擬選取與阿司匹林抗凝血機制相同的另一種抗凝血藥物氯吡格雷與阿司匹林聯用，觀察兩種藥物聯合使用對于急性進展性腦梗死疾病的治療作用，旨在為臨床藥物聯用提供參考理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年4月至2017年4月我院收治的急性進展性腦梗死患者100例，隨機分為2組，觀察組50例，男32例，女18例；平均年齡(58.0±5.2)歲；對照組50例，男28例，女22例；平均年齡(59.7±5.5)歲。2組患者在性別比、年齡等比較差異無統計學意義(Pgt;0.05)。

1.2 入選標準 (1)經CT或MRI證實符合全國第4次腦血管病學術會議診斷標準，發病6 h后癥狀逐漸發展；(2)發病后阿司匹林300 mg/d，后期100 mg/d治療，病情依舊加重；(3)患者就診時間為發病6 h內；(4)患者及其家屬簽署各項知情同意書，并經過醫院倫理委員會同意。

1.3 排除標準 腦水腫、出血、腫瘤者；對氯吡格雷或腸溶阿司匹林過敏者；嚴重全身并發癥(心、肺、肝、腎功能障礙)和凝血功能障礙者；因發熱、感染、血壓過低、電解質紊亂、深靜脈血栓形成等原因引起病情加重者；高血壓嚴重者；本次卒中前已有長期服用或近一周使用影響血小板聚集功能藥物者[10]。

1.4 治療方法

1.4.1 常規治療：對癥處理，并對伴發的高血壓、糖尿病、基礎心臟疾病等進行相應的治療。

1.4.2 觀察組：在常規治療的基礎上第1天予阿司匹林片300 mg，氯吡格雷片300 mg 頓服，第2天及以后予阿司匹林片100 mg/d，氯吡格雷片75 mg/d[11]。

1.4.3 對照組：在常規治療的基礎上第1天予阿司匹林片300 mg，第2天及以后予阿司匹林片100 mg/d。2組療程均為14 d。

1.5 觀察指標

1.5.1 美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)：比較2組患者治療前與治療后14 d的NIHSS評分。

1.5.2 療效評價：依據《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準及臨床療效評定標準》：①基本痊愈：臨床體征及癥狀基本消失，神經功能缺損評分(NDS)減少gt;90%；②顯效：臨床癥狀及體征恢復明顯，NDS減少46%～90%；③好轉:臨床癥狀及體征有所好轉，NDS減少18%～45%；④無效：臨床癥狀及體征改善不明顯或加重，NDS增加或減少lt;18%；⑤惡化：臨床癥狀加重，頭部CT復查排除梗死后出血及其他血管發生了新的梗死，NDS增加gt;18%。總有效=痊愈+顯效+好轉；病情進展=無效+惡化[12]。

1.5.3 凝血指標：入院時治療14 d后對患者的各項凝血指標[凝血酶時間(CT)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶時間(APTT)、纖維蛋白原定量(Fib)]及國際標準化比值(INRS)進行檢測[13]。

2 結果

2.1 2組NIHSS評分比較 接受14 d的藥物治療后2組的NIHSS評分明顯低于治療前(Plt;0.05)。治療后觀察組的改善狀況顯著高于對照組，差異有統計學意義(t=17.06，P=0.0000)。見表1。

表1 2組的NIHSS 評分比較 n=50,分

注:與治療前比較,*Plt;0.05;與對照組比較，#Plt;0.05

2.2 2組療效比較 觀察組治療療效明顯優于對照組，差異有統計學意義(χ2=13.56，P=0.00023，Plt;0.05)。見表2。

表2 2組療效比較 n=50,例(%)

注：與觀察組比較，*Plt;0.05

2.3 2組患者的凝血指標比較 2組患者的凝血功能指標發現：治療前觀察組和對照組的CT、PT、APTT、Fib及INR水平比較差異無統計學意義(Pgt;0.05)，治療后觀察組和對照組的CT、PT、APTT均明顯延長，但Fib及INR水平無明顯變化(Pgt;0.05),觀察組治療后比對照組的APTT顯著增長(t=2.14,P=0.018629lt;0.05)。見表3。

表3 2組患者的凝血指標比較

注:與治療前比較,*Plt;0.05;與對照組比較，#Plt;0.05

3 討論

3.1 疾病相關背景 腦梗死是由于多種原因導致的腦局部組織血液供應障礙，繼而引發的腦局部組織缺血性損傷，輕者經搶救可以恢復，重者可能直接導致猝死[14]。誘發腦梗死的原因多種多樣，其中最常見的原因是動脈粥樣硬化所引起的血栓經血液循環到達腦部的中小血管引起阻塞，導致腦局部血液供應不暢。一方面由于腦組織的營養在阻塞期間得不到供應，另一方面是由于缺血缺氧所引發的一系列的缺氧應激反應，直接或間接導致腦組織的損傷。腦組織是人類的一切行動的神經中樞，腦組織的損傷程度將會直接直接影響腦梗死的預后效果。因此，如何減少腦梗死出現并接受臨床治療情況下的腦損傷，是臨床腦梗死治療中的一個很重要的課題。在本課題中所涉及的病癥-急性進展性腦梗死疾病中，對于腦組織的保護顯得格外重要。急性進展性腦梗死是指腦梗死病癥被發現并接受一般的臨床治療的情況下依舊持續性地出現腦部血管的阻塞和腦局部組織的梗死，對腦組織造成持續性的損傷[15-17]。出現這種情況的原因通常是由于患者本身的動脈粥樣硬化病情比較嚴重，造成血液中的凝血系統過度激活，持續性地引發凝血過程，使得血栓大量形成，在血液循環流動過程中，這些血栓一旦大到一定程度無法通過小血管或毛細血管時就會引發血管阻塞，繼而發生梗死，這種梗死不僅僅是發生在腦部，心臟等其他器官也很容易發生，其中腦部和心臟的梗死危害性相對較大。

3.2 抗凝血藥物的選擇 由以上介紹的腦梗死的疾病原理中我們可以知道，在減少腦梗死病程中的腦組織損傷，特別是在急性進展性腦梗死中，控制血栓的持續形成是一個很有效的疾病病程控制方式。臨床上控制血栓形時，有很多備選藥品，包括抗血小板藥、抗凝血藥和溶血栓藥物三類。在對急性進展性腦梗死疾病的控制過程中直接對病癥進行控制顯得尤為重要，所以在本研究中我們選取兩種直接抗血小板凝集的藥物-阿司匹林和氯吡格雷，他們藥理作用方式都是直接抑制血小板凝集，對于病程中的血栓形成可以起到很有效的控制。阿司匹林早期是作為一種解熱鎮痛藥使用，但在后期的研究中發現它可以抑制血小板凝集的重要過程。因此，近年來，它被廣泛地運用于臨床抗血栓治療，并取得了良好的治療效果。在如今這樣一個新藥研發過程漫長的時代，舊藥新用是一個比較節約成本的方式，其生產工藝成熟，用藥安全性有保障，而阿司匹林便是舊藥新用中最典型有效的代表之一。另一種藥氯吡格雷，也是一種治療腦卒中的常用藥，它的藥理作用方式也是通過抑制血小板的凝集過程來控制血栓的形成。隨著臨床醫療水平的發展，藥物聯用成為增強藥物治療效果的又一有效手段。新藥開發成本高，開發周期漫長，因此，越來越多研究者們把目光聚集到了經典藥物的聯用上。在本研究中，我們所選取的兩種藥物是比較常見的抗血栓藥物，他們二者的聯用，起到了1+1gt;2的效果。但是藥物聯用過程中還涉及到一個量的配比的變化。本研究由于研究環境的局限性和研究資源的匱乏，僅僅只研究了單一的配比，因此，在這個層面上，本研究依舊存在一定的不足。

3.3 結果的討論 從本研究的結果來看，觀察組和對照組的NIHSS評分在治療后都得到了顯著的降低。可以看出阿司匹林單獨使用和與氯吡格雷均能對急性進展性腦梗死起到很好的控制作用。但是，相對于對照組單獨使用阿司匹林，觀察組中與氯吡格雷的聯用的作用明顯優于對照組。因此，就本次觀察結果來看，在NIHSS評分的作用上，阿司匹林與氯吡格雷聯用具有更好的效果。在另一個標準上，即通過對患者治療前后病癥的改善情況進行評估。通過對觀察組和對照組的治療前后效果的比較，我們發現不管是單獨運用阿司匹林還是與氯吡格雷聯用都對病癥起到了一定的治療效果。不過這里的作用也不能代表就是阿司匹林的作用，因為治療過程中還包括了一些最基本的治療手段，或許只是常規治療的效果。所以在這個層面上來說，直接對對照組治療前后的效果比較不能說明它是阿司匹林的效果。所以這里的對照組，嚴格地來說，只能最為觀察組的控制組，不能得出嚴謹的結論。而觀察組與對照組相比，我們可以看出，它們的治療效果具有明顯差異(χ2=13.56，P=0.00023)。這組數據在一定程度上說明了阿司匹林與氯吡格雷聯用的良好的治療效果。在觀察組和對照組的凝血指標比較中我們發現，治療前觀察組和對照組的CT、PT、APTT、Fib及INR水平比較無顯著性差異(Pgt;0.05)，這保障了觀察前2組患者的基本指標的同一性，因此試驗后的結果是具有可比性的；而治療后觀察組和對照組的CT、PT、APTT均明顯延長，說明觀察組和對照組2組的治療方式對于凝血指標的改善都是有益的，但僅僅只通過對治療前后的凝血指標比較不能說明是由于本觀察的藥物所引起的，畢竟在治療腦梗死過程中會涉及到很多其他的治療手段。Fib及INR水平無明顯變化(Pgt;0.05)，說明2組的治療手段對這兩項指標沒有什么影響，又或許是影響了，又被其他因素逆轉了，由于本觀察治療前后因素的復雜性，這樣對治療前后的效果的比較只能說明治療手段的有效性，而不能說明是由于某個因素所引起的。通過對觀察組和對照組的比較，我們發現相對于對照組，觀察組只有APTT與對照組有顯著差異。所以就凝血指標來看，觀察組相對于對照組而言，作用并不明顯。總的而言，觀察組中阿司匹林與氯吡格雷聯用具有較好的治療效果，但是在凝血指標上來看，其優勢并不大，有可能是涉及到一個時間的問題，我們僅僅對治療一個療程后的凝血指標進行了檢測。身體內部具有維穩的特性，有可能在長時間的治療過程中身體內部通過自身調節維持了一個比較穩定的狀態，而藥物本身的治療效果則表現在了一些比較穩定的指標如NIHSS評分等上面。

3.4 前景展望 從目前的一系列研究中，我們可以發現，經典藥物之間的聯用已成為一種趨勢。一方面是由于新藥開發的周期較長，生產工藝不成熟，藥品安全性得不到保障。另一方面，由于越來越多研究表明，藥物之間的聯用常常具有較好的治療效果。比較有名的藥物聯用方法包括了雞尾酒療法治療艾滋病和肺結核治療的經典療法。但大多數研究都只是關注于藥物種類的互相搭配，相信隨著研究水平的進步，越來越多人會去關注藥物之間量的搭配，藥物之間量的搭配具有更多的選擇性和多樣性。

1 李顯寧,田小平.阿司匹林聯合西洛他唑治療進展性腦梗死療效觀察.現代中西醫結合雜志,2014,23:1747-1749.

2 楊梅莉.阿司匹林、依達拉奉與低分子肝素聯合治療進展性腦梗死的療效及安全性.中國老年學,2012,32:1140-1142.

3 武鐘毅,王保愛.阿司匹林聯合氯吡格雷治療進展性腦梗死的有效性與安全性.中西醫結合心腦血管病雜志,2015,13:366-368.

4 劉琴,方巖.阿司匹林、氯吡格雷聯合阿托伐他汀治療急性進展性腦梗死的療效分析.中國基層醫藥,2016,23:328-332.

5 張建明.阿司匹林聯合波立維治療進展性腦梗塞75例療效觀察.世界最新醫學信息文摘:連續型電子期刊,2015,14:118-119.

6 關亞芬,陳立輝.阿司匹林聯合高壓氧治療進展性腦梗死療效觀察.醫學信息,2013,26:299-300.

7 曾軍杰,郭志松,劉珂.奧扎格雷鈉和阿司匹林治療進展性腦梗死患者癥狀的進展統計.醫藥論壇雜志,2015,27:36-38.

8 韓增燦.大劑量阿司匹林聯合低分子右旋糖酐治療進展性腦梗死療效觀察.中國實用神經疾病雜志,2013,16:65-66.

9 劉金星,霍瑩,葛汝麗.阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷雙聯抗血小板聚集聯合阿托伐他汀鈣治療進展性腦梗死療效觀察.世界最新醫學信息文摘:連續型電子期刊,2015,15:21-22.

10 疏四化.氯吡格雷聯合阿司匹林雙抗治療進展性腦梗死療效觀察.中國實用神經疾病雜志,2015,18:57-58.

11 王曉慧.氯吡格雷聯合阿司匹林治療進展性腦梗死臨床效果觀察.世界最新醫學信息文摘:連續型電子期刊,2015,15:127-128.

12 盧麗敏,智孔亮,王倩,等.氫氯吡格雷聯合阿司匹林治療急性進展性腦梗死50例療效評價.中國藥業,2015,24:101-103.

13 Foley RN，Parfrey PS，Sarnak MJ.Epidemiology of cardiovasc-ular disease in chronic renal disease.J Am Soc Nephrol， 2014，9：S16-23.

14 Malyszko J.Mechanism of endothelial dysfunction in chronic kidney disease.Clin Chim Acta，2015，411：1412-1420.

15 Izumi S，Muano T，Mori A，et al.Common carotid artery stiffness，cardiovascular function and lipid metabolism after menopause.Life Sci，2015，78：1696-1701.

16 Shelbourne KD，Brueckmann RR.Rush-pin fiXation of supracondylar and intercondylar fractures of the femur.J Bone Joint Surg Am，2010，64:161-169.

17 Stammberger HR,Kenney DW.Paranasal sinuses:Anatomic terminology and nomenclature.Ann Oto Rhinol Laryngol,2011,167:7-16.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.24.011

050011 石家莊心腦血管病醫院

R 743.33

A

1002-7386(2017)24-3723-04

2017-07-12)