血同型半胱氨酸和血脂與短暫性腦缺血發作進展至腦梗死的關系分析

王心穎 鮑雙振 王志超 丁文婷 盧蕾

·論著·

血同型半胱氨酸和血脂與短暫性腦缺血發作進展至腦梗死的關系分析

王心穎 鮑雙振 王志超 丁文婷 盧蕾

目的分析血同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)和血脂與短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack,TIA)進展至腦梗死的關系。方法回顧性分析2015年1月至2016年1月因TIA住院的98例患者，并隨訪1年，其中35例患者進展至腦梗死，稱為腦梗死組；63例患者未進展至腦梗死，仍反復發作，稱為TIA組。采用病例對照方法比較2組患者的血同型半胱氨酸、血脂水平及不穩定動脈粥樣硬化斑塊所占比例。結果腦梗死組患者的總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)水平均高于TIA組(Plt;0.05)；腦梗死組的不穩定動脈粥樣硬化斑塊所占比例明顯高于TIA組(Plt;0.05)；腦梗死組與TIA組患者的血同型半胱氨酸水平比較，差異無統計學意義(Pgt;0.05)，但血Hcy水平與年齡呈正相關(Plt;0.05)。結論TC、TG、LDL水平升高及不穩定動脈粥樣硬化斑塊所占比例增高是TIA進展至腦梗死的危險因素；血Hcy水平與TIA進展至腦梗死尚無明確的統計學意義，但2組患者Hcy的水平與年齡呈正相關。

血同型半胱氨酸；血脂；短暫性腦缺血發作；腦梗死

短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack,TIA)和腦梗死都是比較常見的缺血性腦血管疾病,兩者具有相似的病理生理基礎，從無神經元損害的短暫的輕微腦缺血到有部分神經元損害的中度腦缺血再到腦梗死的嚴重腦缺血,TIA和腦梗死是缺血性腦損傷的動態過程的不同階段，是一種連續的動態發展過程[1-3]。腦梗死是因動脈粥樣硬化斑塊等引起腦動脈血管狹窄、閉塞，或在血管狹窄的基礎上形成血栓所致。歐洲腦卒中項目研究了22 183例受試者后發現，血總膽固醇每升高1 mmol/L，腦梗死發生率就會增加6%,亞太組織合作研究項目通過研究352 033例受試者后發現，血總膽固醇每升高1 mmol/L，腦梗死發生率就增高25%[4]。有研究表明，血脂、血同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)、糖尿病、高血壓等是TIA進展至腦梗死的危險因素[5,6]。TIA易在發病后的早期進展為腦梗死，此時是進行干預的黃金時期[7]，盡早評價TIA進展至腦梗死的危險因素，可以降低至少80%的腦梗死發生率[8]。一旦TIA進展至腦梗死，不僅對患者的預后產生不良影響，降低患者的生活質量，甚至還會威脅患者生命，給社會帶來沉重的負擔[9,10]。所以預防及延緩TIA患者的病情進展至關重要。本研究旨在發現TIA與腦梗死的關系，研究TIA進展至腦梗死的危險因素，為以后TIA患者的治療及腦梗死的預防指明方向。此次，本研究主要分析血Hcy水平升高、血脂代謝異常及不穩定動脈粥樣硬化斑塊所占比例與TIA進展至腦梗死的關系，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年1月2016年1月因TIA于衡水市哈勵遜國際和平醫院住院的神經內科患者98例，病程均在24 h以內，且所有患者符合1996年第四屆全國腦血管病學術會議修訂的TIA診斷標準[11]：(1)由顱內血管病變引起的一過性或短暫局灶性腦或視網膜功能障礙;(2)不遺留神經功能缺損癥狀和體征; (3)行頭顱核磁共振檢查無梗死病灶或非本次起病的責任病灶。入選患者均除外以下情況：(1)排除心源性栓塞患者；(2)排除惡性腫瘤、甲狀腺功能異常和合并自身免疫性疾病者；(3)排除凝血、心、肺、肝、腎功能異常者；(4)排除3個月內有過嚴重創傷史或手術史者；(5)排除近期有服用或正在服用葉酸、維生素B12、抗癲癇藥、甲氨喋呤以及茶堿等藥物的患者；(6)排除嚴重營養不良者；(7) 排除急性出血性腦梗死患者；(8)排除病情嚴重、生命體征不穩定或者不愿意參加本研究者。98例患者中男58例，女40例；年齡50～85歲，平均年齡(65±11)歲；合并冠心病者32例，合并高血壓者43例，合并糖尿病者27例，合并房顫者18例。其中35例進展至腦梗死，為腦梗死組：男25例，女10例；年齡55～85歲，平均年齡(70±9)歲；合并冠心病者22例，合并高血壓者31例，合并糖尿病者17例，合并房顫者15例；63例未進展至腦梗死，仍反復發作，為TIA組：男33例，女30例；年齡50～84歲，平均年齡(64±11)歲；合并冠心病者10例，合并高血壓者12例，合并糖尿病者10例，合并房顫者3例。采用病例對照方法分析2組患者的血Hcy,血脂水平及不穩定動脈粥樣硬化斑塊所占比例情況。

1.2 研究方法 患者均于入院次日清晨空腹狀態下取肘正中靜脈血3 ml置于無菌試管中，采用Abbottaxsym system全自動分析儀(美國雅培公司生產)測定血同型半胱氨酸水平，熒光檢測激發波長365 nm，檢測波長475 nm；采用東芝 TBA120 型全自動生化分析儀，由北京利德曼生化技術有限公司提供試劑盒，測定患者血總膽固醇(TC)、血三酰甘油(TG)、血高密度脂蛋白(HDL)、血低密度脂蛋白水平(LDL)；采用超聲診斷儀(美國PHILIPS彩超iu22)檢查患者頸動脈情況，分別記錄被檢患者動脈粥樣硬化斑塊總數、動脈粥樣硬化強回聲斑塊數(穩定性斑塊)和動脈粥樣硬化低回聲斑塊數(不穩定性斑塊)。所有標本均于抽血當日上午完成檢測。

2 結果

2.1 腦梗死組和TIA組患者的血脂水平比較 腦梗死組患者的血TC、血TG、血LDL水平高于TIA組，差異有統計學意義(Plt;0.05)；2組HDL水平差異無統計學意義(Pgt;0.05)。見表1。

表1 腦梗死組和TIA組患者血同型半胱氨酸、血脂水平比較

2.2 腦梗死組和TIA組患者的血Hcy水平比較 腦梗死組患者的血Hcy水平與TIA組相比，差異無統計學意義(Pgt;0.05)，但2組患者的血Hcy的水平與年齡呈正相關(r=0.978,Plt;0.05)。見表1，圖1。

圖1 血Hcy水平與年齡散點圖

2.3 腦梗死組和TIA組患者的不穩定動脈粥樣硬化斑塊所占比例比較 腦梗死組患者的不穩定動脈粥樣硬化斑塊所占比例明顯高于TIA組，差異有統計學意義(Plt;0.05)。見表2。

表2 腦梗死組和TIA組患者不穩定動脈粥樣硬化斑塊所占比例比較 個(%)

注：與TIA組比較，*Plt;0.05

3 討論

TIA進展至腦梗死的主要病理基礎為動脈粥樣硬化[12]。有研究表明高血Hcy血癥可以引發動脈粥樣硬化，引起供血障礙，從而導致心腦血管疾病，誘發腦梗死發生[13]。血Hcy是蛋氨酸循環的中間產物，來源于飲食中攝取的蛋氨酸，蛋氨酸去甲基后形成半胱氨酸。血Hcy水平升高與腦血管病的機制尚不十分清楚，可能的作用機制是[14,18]：(1)血Hcy通過影響脂質代謝和刺激血管平滑肌細胞增殖，加快血管內動脈粥樣硬化斑塊的形成；(2)活化的Hcy可以與低密度脂蛋白結合，形成復合體，隨后被血管壁內的巨噬細胞吞噬，導致脂肪堆積于血管壁內，促進動脈粥樣硬化斑塊的形成，對血管內皮細胞的正常功能產生影響；(3)血Hcy及其衍生物可以促進血小板產生血栓素，影響凝血因子的活性以及血小板的聚集，破壞凝血機制和纖溶系統的平衡，促進血栓形成，從而導致腦血管病的發生。據朱榮志等[19]研究分析發現，血Hcy水平升高，腦梗死的發生率將會隨之升高，嚴重威脅患者的生命安全，降低患者的生活質量。梁海山等[20]通過對130例腦梗死患者和130例健康患者的血Hcy進行檢測后發現，血Hcy水平與頸動脈粥樣硬化斑塊的形成呈正相關，是急性腦梗死的獨立危險因素。本研究結果顯示，腦梗死組患者的血Hcy水平雖然高于TIA組，但差異并無顯著的統計學意義，這與梁海山等[20]的研究結果不同，但與國外Alvarez等[21,22]的研究結果一致，可能與樣本選擇、就診患者數量及患者病情的嚴重程度不同有關。本研究還發現血Hcy水平與年齡呈正相關，可能隨著年齡的增長，血Hcy的代謝率也在逐漸降低，這與李錦等[23]的研究結果相一致。

高脂血癥是TIA發生和進展至腦梗死的一個很重要的危險因素。血脂水平升高可使血管動脈粥樣硬化提早發生，尤其是血TC、TG和LDL水平升高可增加動脈粥樣硬化提早形成的危險，導致血栓形成，繼發腦梗死[24]。高膽固醇血癥時，膽固醇較易在動脈內膜蓄積，從而引起動脈粥樣硬化。同時，血TC水平升高還可以使纖溶系統的活性降低，增加血液黏稠度，容易導致血栓形成[25]。梅燕萍等[26]通過對256例腦梗死患者和216例健康對照者的血生化指標進行統計分析后發現，血TC水平與腦梗死的發生呈正相關。本研究發現腦梗死組患者的血TC水平高于TIA組，這與梅燕萍等[26]的研究結果相一致。CDL是導致動脈粥樣硬化發生的主要脂蛋白，占TC的70%，其導致動脈粥樣硬化發生的機制主要是[27]：(1)LDL氧化修飾后形成具有細胞毒性的氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，可形成泡沫細胞，引起多種導致動脈粥樣硬化發生的生物學效應；(2)LDL可抑制血管內皮舒張因子，使血管內皮抗凝和纖溶系統功能發生障礙，單核細胞趨化，最終導致血管動脈粥樣硬化形成。血TG水平升高時，可影響體內LDL和HDL的代謝，同時也可促進LDL的形成。由于LDL顆粒較小，容易沉積在動脈內膜下，從而容易導致動脈粥樣硬化形成。高君麗等[28]通過對176例腦梗死患者和75例非腦梗死患者進行研究后發現，隨著血TG水平的升高，腦梗死的發生率也隨之增高，因此認為血TG水平升高是TIA進展至腦梗死的危險因素。該研究發現腦梗死組患者的血TG水平高于TIA組，與高君麗等[28]的研究結果相一致。

與其他脂蛋白的作用相反，HDL是TIA進展至腦梗死的保護性因子，具有抗動脈粥樣硬化的作用。近年來，分子生物學和細胞學的研究證實血TG水平升高和血HDL水平降低會導致動脈粥樣硬化的發生，其機制[29-31]可能是：(1)血TG水平升高時，可激活血中第Ⅶ因子和第Ⅹ因子，使其活性增強。同時還可以抑制血纖維蛋白溶酶原激活物抑制劑1 (PAI1)，阻礙纖溶系統，增強凝血功能，促進血栓形成；(2)血TG水平升高時多伴有脂肪肝，同時還會出現肝對胰島素的敏感性降低和胰島素抵抗性增高；(3)血TG水平增高時，可促進內皮細胞和巨噬細胞吞噬極LDL及其殘留物，吞噬后的巨噬細胞變成空泡細胞，在動脈內膜上沉積，加速了血管動脈粥樣硬化的形成；(4)HDL可以把外周組織中過量的膽固醇轉運至肝臟進行降解，其中大部分轉變為脂肪酸，限制了膽固醇在動脈內膜的蓄積；(5)HDL還可以抑制表皮生長因子誘導的血管平滑肌細胞增生、抗血小板聚集和抗LDL氧化，從而減緩血管動脈粥樣硬化的形成。據魏秀娥等[32]的研究發現，血HDL水平升高時，腦梗死的發生風險相對較低，當血HDL下降時，腦梗死發生的風險隨之加大，這充分證明了血HDL可以降低TIA進展至腦梗死的發生率。但陳賽等[33]的研究發現HDL與腦梗死的關系尚不明確，差異無統計學意義。本研究也發現雖然腦梗死組的HDL水平低于TIA組，但差異無統計學意義，本研究與魏秀娥等[32]的研究結果不同，但與陳賽等[33]的研究結果相一致。可見HDL在TIA進展至腦梗死時發揮的作用有待進一步觀察和驗證。

本研究與其他研究相比，也存在著一定的不足之處。葉惠雅等[34]通過對165例TIA患者進行研究，觀察了患者的性別、TIA累及的腦血管系統、是否吸煙及長期大量飲酒、TIA 發作頻率及發作持續時間等指標，來分析上述指標對TIA進展至腦梗死的影響。 戴健等[35]通過對123例TIA住院患者進行研究，還觀察了ABCD2評分、顱內動脈狹窄程度與TIA進展至腦梗死的關系。Calvet 等[36,37]觀察了大動脈狹窄與TIA患者發生腦梗死關系，如頸內動脈狹窄50%～99% 的TIA患者進展至腦梗死的發生率2 d內為5.5%，90 d內為20.1%。Ovbiagele等[38]觀察了顱內血管狹窄與 TIA進展至腦梗死的關系。 本研究僅觀察了血Hcy水平、血脂水平和不穩定動脈粥樣硬化斑塊所占比例情況，并未觀察上述指標，這是本研究有待完善的地方。縱向看來，本研究自身也存在一定的不足，本研究的研究對象數量不大，來源也比較單一，僅限于本院的住院患者，所以一些結論可能并不具有普遍性，但通過本次研究，也積累了一定的經驗，為以后TIA患者的及時評估和治療指明了方向，具有一定的臨床價值。

總之，血TC、TG、LDL等血脂增高是TIA進展至腦梗死的危險因素。同時隨著年齡的增長，血Hcy的水平逐漸升高，但與TIA進展至腦梗死的關系尚不明確，有待進一步驗證。

1 高春燕,英俊岐.TIA與腦梗死的相關性.河北醫藥,2013,35:751-753.

2 安萍.氯吡格雷聯合阿司匹林在短暫性腦缺血發作中的療效及安全性研究.中國醫藥科學,2012,2:106.

3 馬玉龍.短暫性腦缺血發作伴腦梗死的臨床治療與分析.當代醫學,2010,16:58.

4 龔濤.血脂在急性腦血管病中的作用及治療.中國心血管雜志,2011,16:259-262.

5 戴軼偉.短暫性腦缺血發作進展為腦梗死相關因素及預防對策.中國處方藥,2015,14:143-144.

6 張新勇,文成才,劉冬梅,等.高同型半胱氨酸血癥對急性腦梗死患者腦血管的影響.貴陽醫學院學報,2014,39:851-853.

7 Ben HI,Mrabet A．Neurovascular progress in the dawn of the 21st century.Tunis Med,2009,87:616.

8 Albers GW.Rapid assessment and intervention at specialist out patient clinics-time for a new standard in TIA care.Nat Clin Pract Neurol,2008,4:184-185.

9 王曄.從阿司匹林抗血栓新用途研究老藥新用的臨床價值.中國中醫藥咨詢,2011,18:397.

10 周雷.他汀類藥物聯合阿司匹林對缺血性腦卒中的效果分析.吉林醫學,2014,35:2090-2091.

11 中華神經科學會,中華神經外科學會.各類腦血管病診斷要點.中華神經科雜志,1996,29:379-380.

12 王云兵．血塞通低分子右旋糖酐聯合神經節苷脂治療急性腦梗死療效觀察.中國臨床新醫學,2014,7:1034-1036．

13 呂軍,呂梅,陳思嘉.糖尿病腦梗死患者檢測高半胱氨酸和非高密度脂蛋白膽固醇的臨床意義.中國臨床新醫學，2013,6:340-342.

14 Cheng Z,Yang X,Wang H.Hyperhomocysteinemia and endothelial dysfunction.CurrHypertens Rev,2009,5:158-165.

15 Tyagi N,Mishra PK,Tyagi SC．Homocysteine，hydrogen sulfide(H2S) and NMDA-receptor in heart failure.J BiochemBiophys，2009,46:441-446.

16 李貴陽,牟方波,張法偉,等.血同型半胱氨酸水平與頸動脈斑塊及急性腦梗死的相關性研究.中西醫結合心腦血管病雜志,2014,12:311-312.

17 黃黎明.腦梗死患者血同型半胱氨酸水平與頸動脈粥樣硬化的臨床相關性人人健康,2015,30:31.

18 許麗娟,李延兵.同型半胱氨酸與糖尿病及心腦血管疾病關系.中國實用內科雜志,2011,31:959-960.

19 朱榮志,周英,李其英,等.老年腦梗死患者頸動脈粥樣硬化的特征及血漿同型半胱氨酸水平的臨床觀察.安徽醫藥,2015,19:1955-1956.

20 梁海山,肖承年,奚振華,等.血同型半胱氨酸水平與急性腦梗死患者頸動脈粥樣斑塊的臨床研究.當代醫學,2016,22:24-25.

21 AlvarezSabin J,MontanerJ,RoviraA,etal.Lack of correlation between plasmahomocysteine levels and cerebral microangiopathy in patients withtransient ischemic attack.Rev Neurol,2000,30:606-609.

22 Alvarez Sabin J,TuronJ,Montaner J,et al.Plasma homocysteine levels in patientswith transient ischemic attacks.MedClin,1999,113:531-532.

23 李錦,李鵬虹,林風輝,等.老年高血壓患者血清胱抑素C與尿β2微球蛋白血同型半胱氨酸年齡相關性分析.心血管康復醫學雜志,2013,22:26-30.

24 成云芳.TIA反復發作的相關因素分析.中國實用神經疾病雜志,2014,17:75-76.

25 馮彩霞,王增帥,烏蘭.血脂與腦梗死和腦出血的關系.包頭醫學院學報,2011,27:32-34.

26 梅燕萍,何幫順,潘玉琴.血壓、血脂、血糖、同型半胱氨酸及超C反應蛋白水平與腦梗死發病危險性的關系.現代生物醫學進展,2014,14:7118-7121.

27 薛剛,張茂林,王朝霞,等.腦梗死患者的血脂水平與頸動脈粥樣硬化斑塊關系的研究 .內蒙古醫學雜志，2012，44：186-187.

28 高君麗,田靜.急性腦梗死患者同型半胱氨酸水平與血脂和頸動脈粥樣硬化的關系.現代中西醫結合雜志,2014,23:385-386.

29 張留福,朱幼玲,汪國宏.急性腦卒中與血脂及頸動脈粥樣硬化斑塊的相關性分析.中國臨床藥理學與治療學,2010,15:1056-1057.

30 顏文飛.腦梗死與血脂及頸動脈粥樣硬化斑塊的相關性分析.當代醫學,2013,19:112-113.

31 蔡玉琳.腦梗死患者頸動脈粥樣硬化病變與血脂水平的關系研究.中外醫學研究,2014,12:63-64.

32 魏秀娥,許靜,榮良群.血清脂蛋白a、高密度脂蛋白水平與進展性腦梗死的關系.山東醫藥,2014,54:32-33.

33 陳賽,彭傳華,王群興.淺談腦梗死與血脂、血糖代謝紊亂的關系.求醫問藥,2013,11:110.

34 葉惠雅,陳建光,余劍.短暫性腦缺血發作發展至腦梗死危險因素研究.中國現代醫生,2014,52:810.

35 戴健,肖瑾.短暫性腦缺血發作患者進展為腦梗死因素的回顧性分析.安徽醫學,2013,34:401-404.

36 Calvet D,Touzé E,Oppenheim C,et al.DWI lesions and TIA etiology improve the prediction of stroke after TIA.Stroke,2009,40:187-192．

37 Eliasziw M,Kennedy J,Hill MD,et al.Early risk of stroke after a transient ischemic attack in patients with internal carotid artery disease.CMAJ,2004,170:1105-1109．

38 Ovbiagele B,CruzFlores S,Lynn MJ,et al.Early stroke risk after transient ischemic attack among individuals with symptomatic intracranial artery stenosis.Arch Neurol,2008,65:733-737．

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.24.012

項目來源:河北省醫學科學研究重點課題(編號：ZD20140305)

053000 河北省衡水市,哈勵遜國際和平醫院神經內二科(王心穎、丁文婷、盧蕾)，普外一科(鮑雙振)；河北省衡水市第二人民醫院放療科(王志超)

R 743.33

A

1002-7386(2017)24-3726-04

2017-07-02)