丙戊酸鈉聯合拉莫三嗪對不同發作類型癲癇的臨床療效

康靜 白如玉 范百亞 李真 郭曉賢 高焱

·論著·

丙戊酸鈉聯合拉莫三嗪對不同發作類型癲癇的臨床療效

康靜 白如玉 范百亞 李真 郭曉賢 高焱

目的探討丙戊酸鈉(VPA)聯合拉莫三嗪(LTG)對不同發作類型癲癇的臨床療效。方法選取201例癲癇患者進行VPA+LTG治療。記錄并比較患者白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素2(IL-2)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的水平，不同癲癇發作類型患者治療前后臨床效果，發作頻率以及不良反應發生情況。結果治療后第9～12月單純性部分發作型、全身性發作型、部分發作繼發全身強直性痙攣發作型、復雜性部分發作型的發作頻率，均低于治療前的發作頻率，差異有統計學意義(t=32.873、32.748、33.541、66.942，Plt;0.05)；患者血清IL-6、IL-2和TNF-α水平降低明顯，差異有統計學意義(t=5.897、6.280、5.744、8.214、3.817、3.765、3.720、4.761、4.208、4.753、4.318、5.138，Plt;0.05)；不同發作類型患者臨床療效比較，差異無統計學意義(Pgt;0.05)；1.99%患者治療后出現轉氨酶升高，1.49%患者發生皮疹現象。結論VPA聯合LTG對不同發作類型癲癇的臨床療效滿意，不良反應癥狀較輕，臨床上值得推廣。

丙戊酸鈉；拉莫三嗪；癲癇

癲癇(epilepsy)俗稱羊癲瘋或羊角風，是腦神經元放電異常導致的一種反復發作的短暫性腦功能失調綜合征。根據發作類型不同可分為單純性部分發作型、全身性發作型、部分發作繼發全身強直性痙攣發作型、復雜性部分發作型[1]。目前臨床上有多種治療癲癇的藥物，但為了減少多種藥物相互間影響和不良反應發生，醫生多采用單種藥物進行癲癇治療[2]。后研究發現，癲癇治療中聯合藥物的治療效果要優于單種藥物治療，因此臨床上越來越多的醫生采用聯合用藥方案，并且取得了滿意效果[3]。丙戊酸鈉(VPA)是臨床上治療癲癇的傳統藥物，拉莫三嗪(LTG)是治療癲癇的新型藥物，該兩種藥物對患者均無明顯的不良反應，并且根據兩種藥物的藥代動力學和作用機制可以進行聯合[4]。本研究通過治療201例不同發作類型癲癇患者，進一步探討VPA聯合LTG對不同發作類型癲癇的臨床療效。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院接受治療的201例不同發作類型癲癇患者為研究對象，其中男114例，女87例；年齡18～67歲，平均年齡(38.5±13.6)歲。納入標準：(1)患者均同意本次調查研究，依從性好，并簽署知情同意書；(2)年齡gt;18歲；(3)接受臨床抗癲癇治療半年后，發作次數仍≥2次/月；(4)之前一直采用VPA單藥進行抗癲癇治療。排除標準：(1)沒有按照規定進行抗癲癇治療患者；(2)有嚴重肝腎功能障礙患者；(3)患有中樞神經病變患者。按照1981年國際癲癇聯盟制定的癲癇分型標準分為單純性部分發作型30例，全身性發作型54例，部分發作繼發全身強直性痙攣發作型40例，復雜性部分發作型77例。選取患者平均病程(6.3±2.4)年。

1.2 方法 有癲癇患者前2周給予聯合用藥：LTG 12.5 mg/次，1次/d；VPA 2 500～1 000 mg/次，2次/d。在前2周用藥基礎上，第3周開始以25～50 mg/周增加LDG的服用劑量，直至每天藥物劑量達到100～150 mg。

1.3 觀察指標

1.3.1 發作頻率：比較所有患者治療前后癲癇發作頻率變化情況。

1.3.2 炎性指標：采用ELSIA法(上海億欣生物科技有限公司生產制造的試劑)檢測血清白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-2(IL-6)和腫瘤死因子-α(TNF-α)，記錄并比較患者血清IL-6、IL-2和TNF-α水平。

1.3.3 療效：不同分型癲癇患者治療臨床效果比較，癲癇患者基礎數據為聯合用藥治療前3個月發作水平，臨床觀察時間為聯合用藥治療第9～12個月。①平均每月發作減少率=(聯合用藥治療前平均每月發作頻數-聯合用藥治療后平均每月發作頻數)/聯合用藥治療前平均每月發作頻數×100%；②50%有效率=癲癇發作次數減少50%以上的患者數/患者總數×100%；③75%有效率=癲癇發作次數減少75%以上的患者數/患者總數×100%；④完全控制率=癲癇發作完全控制的患者數/患者總數×100%；患者聯合用藥治療后不良反應發生情況。

2 結果

2.1 患者治療前后癲癇發作頻率變化 治療后單純性部分發作型患者發作頻率(0.79±0.41)次、全身性發作型發作頻率(1.41±0.65)次、部分發作繼發全身強直性痙攣發作型發作頻率(1.49±0.61)次、復雜性部分發作型發作頻率(1.43±0.72)次，與治療前比較，發作頻率明顯下降，差異有統計學意義(t=32.873、32.748、33.541、66.942，Plt;0.05)。見表1。

表1 患者治療前后癲癇發作頻率變化 次，

2.2 患者治療前后IL-6、IL-2和TNF-α 變化水平情況 治療后各發作類型癲癇患者IL-6、IL-2和TNF-α 水平降低顯著，與治療前水平比較差異有統計學意義(t=5.897、6.280、5.744、8.214、3.817、3.765、3.720、4.761、4.208、4.753、4.318、5.138，均Plt;0.05)。見表2～4。

表2 患者治療前后IL-6變化

表3 患者治療前后IL-2變化

表4 患者治療前后TNF-α變化

2.3 患者臨床療效比較 不同分型癲癇發作患者治療后差異無統計學意義(χ2=1.211，Pgt;0.05)。見表5。

表5 患者臨床療效比較 例(%)

2.4 不良反應發生情況 不同類型癲癇發作的患者通過治療后出現轉氨酶升高、皮疹、睡眠障礙、體重上升、震顫和月經紊亂等不良反應，但發生率很低，停藥后不良反應癥狀消失。見表6。

3 討論

癲癇是大腦神經元異常放電引起大腦功能障礙，是臨床上一種常見的腦部疾病，病程較長。癲癇發作可以發生在各個年齡段，兒童癲癇發病率往往高于成人，65歲以后由于老年癡呆、腦血管疾病和神經疾病發生率上升，老年人癲癇發病率又表現升高趨勢[5]。由于患者腦部放電位置不同及信號傳遞方式變化，患者的臨床表現也多種多樣，通常表現為意識、行為、運動、感覺和自主神經功能障礙等[6]。單純性部分發作型、全身性發作型、部分發作繼發全身強直性痙攣發作型、復雜性部分發作型患者發病原因與腦部疾病和遺傳因素均有關系[7]。現在臨床上治療患者基本采用苯巴比妥、卡馬西平。VPA和苯妥英鈉等抗癲癇類藥物，患者需要長期按時服用[8]。學者總結了多年治療癲癇患者的經驗主要包括5方面：一級預防、平常衛生、緩解病因、減少發作和手術治療。給患者的日常生活、身心健康和日常工作等帶來極大不便和長期的不良影響，嚴重降低了患者和家人的生活質量[9]。

表6 不良反應發生情況

臨床上多采用單藥進行抗癲癇治療，短時間內效果好、不良反應少且經濟，雖然能避免多種藥物帶來的多種不良影響，但長時間臨床效果不明顯[10]。隨著醫療科技的發展，新型抗癲癇藥物不斷應用到臨床，其中研究表明VPA聯合拉莫三嗪比常規苯巴比妥、卡馬西平聯合LTG臨床控制癲癇效果更好，并且一些單藥抗癲癇治療不能有效控制的患者聯合用藥后往往能得到有效控制，極大鼓舞了患者和家人信心[11,12]。VPA作為臨床抗癲癇治療的常規藥物，通常用于控制一些特發性全面性的癲癇患者，其作用機制為抑制鈉離子和鈣離子內流同時提高γ-氨基丁酸的濃度[13]。LTG是一種新型抗癲癇藥物，其作用機制為減少大腦異常放電和抑制電壓依賴的鈉離子通道。VPA聯合LTG在治療癲癇方面相輔相成，能夠增大兩者單獨治療效果[14,15]。本研究結果表明，VPA聯合LTG對單純性部分發作型、全身性發作型、部分發作繼發全身強直性痙攣發作型、復雜性部分發作型患者均取得了滿意效果。患者臨床癥狀與治療前比較發作頻率明顯下降，差異有統計學意義(Plt;0.05)；患者血清IL-6、IL-2和TNF-α水平降低明顯，差異有統計學意義(Plt;0.05)；不同類型癲癇發作的患者通過治療后出現轉氨酶增高、皮疹、睡眠障礙、體重上升、震顫和月經紊亂等不良反應，但發生率很低，停藥后不良反應癥狀消失。

綜上所述，VPA聯合LTG治療不同發作類型的癲癇患者取得了滿意的臨床效果，不良反應少，控制效果好，鼓了患者和家人的信心，值得臨床推廣。

1 杜桂香.腦卒中繼發癲癇治療及危險因素分析.陜西醫學雜志,2015,44:437-438.

2 Takeuchi T,Natsume J,Kidokoro H,et al.The effects of co-medications on lamotrigine clearance in Japanese children with epilepsy.Brain Dev,2016,38:723-730.

3 Wang Q,Zhao L,Liang M,et al.Effects of UGT2B7 Genetic Polymorphisms on Serum Concentrations of Valproic Acid in Chinese Children With Epilepsy Comedicated With Lamotrigine.Ther Drug Monit,2016,38:343-349.

4 翟瑞柏.通絡定癇方配合西藥治療癲癇39例.陜西中醫,2012,33:1468-1469.

5 Wang Q,Liang M,Dong Y,et al.Effects of UGT1A4 genetic polymorphisms on serum lamotrigine concentrations in Chinese children with epilepsy.Drug Metab Pharmacokinet,2015,30:209-213.

6 王靜，馬瑞蓮，鄧長林.小劑量丙戊酸聯合拉莫三嗪治療癲癇的療效及安全性.中國老年學雜志,2016,36:2486-2488.

7 Gavzan H,Sayyah M,Sardari S,et al.Synergistic effect of docosahexaenoic acid on anticonvulsant activity of valproic acid and lamotrigine in animal seizure models.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,2015,388:1029-1038.

8 周田，劉錚.左乙拉西坦、丙戊酸鈉治療中央棘波良性癲癇69例.陜西醫學雜志,2011,40:481-483.

9 Liu L,Zhao L,Wang Q,et al.Influence of valproic acid concentration and polymorphism of UGT1A,UGT2B7-161C,T and UGT2B on serum concentration of lamotrigine in Chinese epileptic children.Eur J Clin Pharmacol,2015,71:1341-1347.

10 劉玉鵬.化痰祛風逐瘀方對癲癇患者發作的臨床療效.陜西中醫,2016,37:465-467.

11 Janszky J.Position Statement of Hungarian Epilepsy League:The use of valproate preparations for epilepsy in pregnancy and in women of childbearing age.Ideggyogy Sz,2015,68:143.

12 沈黎，孫偉輝，王偉民.丙戊酸聯合拉莫三嗪治療特發性全面性癲癇的有效性及不良反應分析.中國農村衛生事業管理,2016,36:262-263.

13 Kim HJ,Kim TE,Joo EY,et al.Effect of comedication on lamotrigine clearance in Korean epilepsy patients.Clin Chim Acta,2015,438:269-273.

14 章曉富，陳瑛，高慧麗，等.拉莫三嗪添加-替換治療丙戊酸治療無效的癲癇患者的臨床療效觀察.臨床神經病學雜志,2014,27:50-52.

15 Singh E,Pillai KK,Mehndiratta M.Characterization of a lamotrigine-resistant kindled model of epilepsy in mice:evaluation of drug resistance mechanisms.Basic Clin Pharmacol Toxicol,2014,115:373-378.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.24.027

716000 陜西省延安市人民醫院

李真，716000 陜西省延安市人民醫院；E-mail:1278661855@qq.com

R 742.1

A

1002-7386(2017)24-3775-03

2017-05-16)