結(jié)腸黏膜嗜酸細(xì)胞浸潤在潰瘍性結(jié)腸炎患者炎癥活動中的意義

趙樹巧 楊憲武 魏靜 徐靜 劉繼喜

·論著·

結(jié)腸黏膜嗜酸細(xì)胞浸潤在潰瘍性結(jié)腸炎患者炎癥活動中的意義

趙樹巧 楊憲武 魏靜 徐靜 劉繼喜

目的評估結(jié)腸黏膜嗜酸細(xì)胞浸潤在潰瘍性結(jié)腸炎的作用。方法回顧性分析190例住院潰瘍性結(jié)腸炎患者的資料，并按照病理報告是否有嗜酸細(xì)胞浸潤分為2組。記錄并比較臨床、實驗室、內(nèi)鏡、病理、治療及隨訪資料。結(jié)果48例嗜酸細(xì)胞浸潤組的臨床資料與142例非嗜酸細(xì)胞浸潤組相似，前者中首發(fā)癥狀為腹痛者為22例(45.8%)，后者為46例(32.4%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.046)；疾病嚴(yán)重度前者顯著高于后者(79.2%/54.9%,P=0.003)；兩者的內(nèi)鏡分型及表現(xiàn)相似，前者的內(nèi)鏡表現(xiàn)為不規(guī)則潰瘍：22(45.8%)/24(16.9%)，縱行潰瘍：14(29.2%)/18(12.7%)，顯著高于對照組(P=0.00和0.004)；兩者的治療反應(yīng)不同，前者需要激素及硫唑嘌呤治療的患者高于后者:40(83.3%)/78(54.9%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.00)。結(jié)論嗜酸細(xì)胞浸潤可能是潰瘍性結(jié)腸炎炎癥活動的重要指標(biāo)。

潰瘍性結(jié)腸炎;嗜酸性細(xì)胞；炎癥

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種慢性非特異性結(jié)腸炎癥，病變主要累及結(jié)直腸黏膜層和黏膜下層，臨床主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛和粘液膿血便。其發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。其中病變黏膜組織中浸潤的大量炎性細(xì)胞，包括中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞及嗜酸細(xì)胞等釋放的炎性介質(zhì)可能是致病的重要因素[1]。嗜酸細(xì)胞可以釋放細(xì)胞毒性的陽離子蛋白，引起黏膜損傷。動物實驗證實嗜酸細(xì)胞在IBD的發(fā)病中發(fā)揮作用。IBD患者的糞便和腸灌洗液中可以檢測到嗜酸細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)物濃度增加[2]。本研究通過對嗜酸細(xì)胞浸潤組與非嗜酸細(xì)胞浸潤組的不同的臨床特點及治療反應(yīng)，探討嗜酸細(xì)胞在UC發(fā)病機(jī)制中可能的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入中日友好醫(yī)院自2013年7月至2015年7月住院患者中符合UC診斷，出院后納入醫(yī)院炎性腸病數(shù)據(jù)庫并隨訪的患者190例。所有患者的診斷符合2012年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組提出的炎癥性腸病診斷與治療的共識意見中的UC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.2 UC疾病嚴(yán)重程度判斷標(biāo)準(zhǔn) 按照Truelove-Witts 標(biāo)準(zhǔn)[4]分為輕度、中度和重度。病變累計范圍按照 Montreal 標(biāo)準(zhǔn)[5]分型：E1:直腸；E2:左半結(jié)腸；E3:廣泛結(jié)腸。內(nèi)鏡下嚴(yán)重病變[6]包括：(1)廣泛黏膜挫傷：定義為大片黏膜缺失，殘余黏膜形成黏膜島，假性息肉形成；(2)深鑿樣潰瘍：潰瘍界限清楚，大部分呈橢圓形，與周圍黏膜相比呈深凹狀的潰瘍；(3)不規(guī)則潰瘍：定義為地圖樣不規(guī)則的潰瘍；(4)縱行潰瘍定義為沿腸軸呈縱向分布。

1.3 方法 回顧性復(fù)習(xí)所有納入患者的組織切片，將其中病理診斷中符合中度以上嗜酸細(xì)胞浸潤的48例患者納入嗜酸細(xì)胞組(EoUC組)，其他142例做為對照組。所有研究組及對照組的臨床資料都進(jìn)行了仔細(xì)的回顧：包括流行病學(xué)資料、病情活動指標(biāo)、治療藥物選擇及腸外表現(xiàn)等。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 納入研究的190例患者中EoUC組48例，年齡18～68歲，平均年齡(39.1±13.1)歲；男/女：22/26，其中有吸煙史10例(20.8%)，曾經(jīng)行闌尾手術(shù)史6例(12.5%)，有UC家族史4例(8.3%)；病程0.1～40年，平均病程(6.1±8.7)年；住院天數(shù)5～54 d,平均住院天數(shù)(23.3±11.1)d；對照組142例，平均年齡(41.1±15.2)歲；男/女：88/54，其中有吸煙史24例(16.9%)，曾行闌尾切除史14例(9.8%)，有家族史6例(4.2%)；病程0.5～25年，平均病程(5.6±5.9)年；住院天數(shù)7～73 d平均住院天數(shù)(22.8±12.6)d。2組年齡、性別比、既往史、病程及住院天數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)。見表1。

表1 2組患者的一般資料比較

2.2 臨床表現(xiàn) EoUC組48例患者中，首發(fā)癥狀為腹瀉34例(70.8%)，腹痛22例(45.8%)，粘液血便30例(62.5%)，發(fā)熱10例(20.8%)。對照組142例患者中，首發(fā)癥狀為腹瀉106例(74.6%)，腹痛46例(32.4%)，粘液血便94例(66.2%)，26例(18.3%)。其中EoUC組首發(fā)癥狀為腹痛的患者例數(shù)高于對照組(P=0.07)。按照Montreal分型，住院患者中2組均無E1型，EoUC組中E2共10例(20.8%)，E3共38例(79.2%)，病情活動分級中度為10例(20.8%)，重度為38例(79.2%)；對照組E2為56例(39.4%)，E3為86例(60.6%)，中度共64例(45.1%)，重度 共78例(54.9%)，2組比較EoUC組全結(jié)腸病變(E3)型的例數(shù)顯著高于對照組(P=0.02)，疾病活動度也顯著高于對照組(P=0.003)。見表2。

表2 2組的臨床表現(xiàn)比較 例(%)

2.3 內(nèi)鏡特征 2組內(nèi)鏡下嚴(yán)重病變分別為:廣泛黏膜病變：14(29.2%)/42(29.6%)；深潰瘍：10(20.8%)/14(9.9%)；不規(guī)則潰瘍：22(45.8%)/24(16.9%)；縱行潰瘍：14(29.2%)/18(12.7%)。嚴(yán)重病變中不規(guī)則潰瘍及縱行潰瘍EoUC組明顯高于對照組(P值分別為0.00和0.004)。見表3、4。

2.4 治療反應(yīng) 2組的腸外表現(xiàn)相近。2組基礎(chǔ)治療均使用了美沙拉嗪。EoUC組中單獨加用類固醇激素治療為22(45.8%)例，對照組為50(35.2%)例。同時聯(lián)合硫唑嘌呤加類固醇激素的EoUC組為18(37.5%)例，對照組28(19.7%)。單獨比較2組治療差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)。聯(lián)合比較發(fā)現(xiàn)EoUC組需要使用激素或激素加硫唑嘌呤的患者顯著高于對照組(P=0.00)。見表5。

3 討論

UC 的臨床特點是反復(fù)發(fā)作的結(jié)腸黏膜慢性非特異性炎癥，UC的一線治療包括5氨基水楊酸和皮質(zhì)類固醇激素，輕中度患者治療反應(yīng)好[7]。難治性UC 指激素依賴和激素抵抗性UC。研究顯示，有16%的UC患者短期激素治療無效，約22%患者發(fā)展為激素依賴，這類患者需要包括免疫制劑、生物制劑和手術(shù)等進(jìn)一步治療[8,9]。近年來難治性UC患者比例升高[10]。由于UC的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，治療過程中可能會伴有巨細(xì)胞病毒感染、梭狀難辨桿菌感染及其他混淆因素[11,12]。準(zhǔn)確判斷病情活動程度，發(fā)現(xiàn)臨床、內(nèi)鏡及組織學(xué)預(yù)測炎癥活動指標(biāo)成為了研究的熱點。

表3 2組內(nèi)鏡分型比較 例(%)

表4 2組病情程度比較 例(%)

表5 2組治療反應(yīng)比較 例(%)

有關(guān)嗜酸性粒細(xì)胞在UC炎性反應(yīng)中發(fā)揮的作用目前認(rèn)為主要是在多種細(xì)胞因子的協(xié)同作用下通過釋放嗜酸性陽離子蛋白和嗜酸性蛋白X發(fā)揮促炎性反應(yīng)和促動力作用，引起腹瀉、炎癥、組織破壞及纖維化等[13,14]。其中IL-5的升高與炎性黏膜組織中嗜酸細(xì)胞增多相關(guān)[15]。本研究納入的190例UC患者中EoUC組48例，占25.3%。臨床表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、粘液血便及發(fā)熱，與對照組相似，其中腹痛患者較對照組偏高。病情嚴(yán)重度分級EoUC組重度79.2%，高于對照組54.9%(P=0.003)，這與病變累及范圍是一致的。提示組織中嗜酸細(xì)胞浸潤是反應(yīng)疾病活動程度的一個重要指標(biāo)。Zezos等[16]通過觀察活動期和緩解期結(jié)腸黏膜嗜酸性細(xì)胞浸潤程度及對治療的反應(yīng)后認(rèn)為，嗜酸細(xì)胞浸潤是反應(yīng)疾病活動程度和對治療反應(yīng)的重要指標(biāo)。這與我們的研究是一致的。

臨床表現(xiàn)通常與內(nèi)鏡表現(xiàn)相一致。本研究中EoUC組中累及全結(jié)腸的共38例(79.2%)，高于對照組E3為86例(60.6%)(P=0.02)。反映內(nèi)鏡嚴(yán)重病變表現(xiàn)中EoUC組表現(xiàn)為不規(guī)則潰瘍的比例顯著高于對照組(P=0.00)，縱行潰瘍也顯著高于對照組(P=0.004)。較深的潰瘍，炎癥病變?nèi)菀撞梆つは律窠?jīng)，甚至引起漿膜炎，臨床表現(xiàn)為較重程度腹痛、腹瀉。這與臨床表現(xiàn)是一致的。對于較重的UC治療往往更困難。本研究發(fā)現(xiàn)EoUC組需要使用激素及聯(lián)合激素加硫唑嘌呤治療的患者明顯高于對照組(P=0.00)。

有研究顯示通過UC患者的血清ECP的濃度與疾病的內(nèi)鏡嚴(yán)重程度相關(guān)，可以用來觀察治療效果。Barrie 等[17]的研究發(fā)現(xiàn)周圍血嗜酸性粒細(xì)胞增多與UC疾病活動程度相關(guān)，特別是對于并發(fā)原發(fā)性硬化性膽管炎的UC病例有特殊意義。Dainesea等[18]對40例UC和21例克羅恩病患者進(jìn)行研究后認(rèn)為，UC結(jié)腸嗜酸性細(xì)胞浸潤與周圍血清ECP和EPX無關(guān)。本研究中發(fā)現(xiàn)只有少部分的患者血清嗜酸性細(xì)胞增高，與疾病活動度缺乏相關(guān)。

有關(guān)嗜酸性細(xì)胞與UC的關(guān)系國內(nèi)研究不多。本文通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，EoUC組患者臨床表現(xiàn)與對照組相似；內(nèi)鏡病變范圍、內(nèi)鏡嚴(yán)重程度以及對治療的反應(yīng)等指標(biāo)顯示其嚴(yán)重程度高于對照組，因而結(jié)腸嗜酸細(xì)胞浸潤可能是反應(yīng)UC炎癥程度的重要指標(biāo)。本文的一個不足在于有些患者的飲食情況缺乏準(zhǔn)確的記錄，因此難以排除食物過敏等干擾因素。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.24.032

100029 河北省石家莊市第一醫(yī)院消化內(nèi)科(趙樹巧、楊憲武)；中日友好醫(yī)院消化內(nèi)科(魏靜、徐靜、劉繼喜)

劉繼喜，100029 北京市，中日友好醫(yī)院消化內(nèi)科;E-mail:jixiliu2013@163.com

R 574.621

A

1002-7386(2017)24-3789-03

2017-05-20)