預(yù)混胰島素聯(lián)合不同口服降糖藥對(duì)2型糖尿病患者胰島細(xì)胞功能及胰島素敏感性的影響

徐芬娟 朱娟飛 沈中秋 張青森 宣少平 沈飛霞

●臨床研究

預(yù)混胰島素聯(lián)合不同口服降糖藥對(duì)2型糖尿病患者胰島細(xì)胞功能及胰島素敏感性的影響

徐芬娟 朱娟飛 沈中秋 張青森 宣少平 沈飛霞

目的探討預(yù)混胰島素聯(lián)合不同口服降糖藥對(duì)2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能、胰島素敏感性的影響。方法將87例2型糖尿病患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為4組：門(mén)冬胰島素30組21例，二甲雙胍組23例，阿卡波糖組22例，西格列汀組21例，分別接受門(mén)冬胰島素30單用、門(mén)冬胰島素30+二甲雙胍、門(mén)冬胰島素30+阿卡波糖、門(mén)冬胰島素30+西格列汀治療至達(dá)標(biāo)，持續(xù)治療12周，比較胰島β細(xì)胞功能、胰島素敏感性、降糖療效及胰島素用量。結(jié)果治療后各組胰島β細(xì)胞功能均明顯好轉(zhuǎn)，但組間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。聯(lián)合治療組治療后胰島素敏感指標(biāo)穩(wěn)態(tài)模型胰島素敏感指數(shù)（HOMA-S）和總體胰島素敏感指數(shù)（Matsuda指數(shù)）較治療前均有改善，HOMA-S好轉(zhuǎn)率二甲雙胍組和阿卡波糖組大于門(mén)冬胰島素30組（P＜0.05）。聯(lián)合治療組空腹血糖、糖化血紅蛋白較門(mén)冬胰島素30組低，其中糖化血紅蛋白二甲雙胍組和阿卡波糖組與門(mén)冬胰島素30組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。二甲雙胍組和阿卡波糖組日胰島素劑量低于其他兩組。結(jié)論預(yù)混胰島素基礎(chǔ)上聯(lián)合口服降糖藥能改善2型糖尿病患者胰島素敏感性，其中以聯(lián)合二甲雙胍和阿卡波糖最佳，且降糖療效更佳，胰島素用量更少，未發(fā)現(xiàn)預(yù)混胰島素基礎(chǔ)上聯(lián)合口服降糖藥對(duì)β細(xì)胞功能有進(jìn)一步改善。

預(yù)混胰島素口服降糖藥胰島β細(xì)胞功能胰島素敏感性

目前關(guān)于口服降糖藥對(duì)胰島細(xì)胞功能和胰島素敏感性影響的研究較多，而胰島素聯(lián)合不同口服降糖藥對(duì)胰島功能及胰島素敏感性影響的研究較少。預(yù)混胰島素治療是國(guó)內(nèi)2型糖尿病患者常用的治療方案之一。預(yù)混胰島素可以單用，也可以聯(lián)合口服降糖藥治療。筆者在預(yù)混胰島素基礎(chǔ)上分別聯(lián)合二甲雙胍、阿卡波糖、西格列汀治療2型糖尿病患者，比較不同治療方案對(duì)胰島β細(xì)胞功能、胰島素敏感性、降糖療效及胰島素劑量等方面的影響，為臨床治療的決策提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象選取桐鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院2014年6月至2015年6月收治的2型糖尿病患者87例，均符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為4組：（1）門(mén)冬胰島素30組21例，予門(mén)冬胰島素30單用（300U/支，諾和諾德中國(guó)制藥公司生產(chǎn)）；（2）二甲雙胍組23例，門(mén)冬胰島素30同時(shí)口服二甲雙胍（500mg/片，中美上海施貴寶制藥公司生產(chǎn)），500mg/次，3次/d；（3）阿卡波糖組22例，門(mén)冬胰島素30同時(shí)口服阿卡波糖（50mg/片，拜耳醫(yī)藥保健公司生產(chǎn)），50mg/次，3次/d；（4）西格列汀組21例，門(mén)冬胰島素30同時(shí)口服西格列汀（100mg/片，默沙東制藥有限公司生產(chǎn)），100mg/次，1次/d。4組患者門(mén)冬胰島素30調(diào)整方案相同。本研究經(jīng)桐鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。4組患者中，二甲雙胍組有2例應(yīng)胃腸道反應(yīng)剔除，其余3組每組各有1例因未按規(guī)定治療剔除試驗(yàn)，最終82例完成研究。4組患者一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：新發(fā)糖尿病[糖化血紅蛋白（HbA1C）＞9%]及口服降糖藥失效者（含有1種促泌劑的2種或2種以上口服降糖藥聯(lián)用6個(gè)月后，HbA1C＞7.0%）；年齡30～70歲；BMI 20～28kg/m2，半年內(nèi)未使用胰島素者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病，特殊類(lèi)型糖尿病，合并妊娠，合并感染、應(yīng)激及急性代謝紊亂，合并中重度臟器功能損害，正在服用影響血糖的藥物，入院前半年內(nèi)使用過(guò)任何類(lèi)型胰島素者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：未按規(guī)定治療者；治療過(guò)程中因不良反應(yīng)或其它原因終止試驗(yàn)者，資料不全者。

1.3 方法所有患者入院當(dāng)天及入院第2天停口服降糖藥，入院第2天晨抽取空腹靜脈血15ml，檢測(cè)生化、HbA1C、糖尿病相關(guān)抗體；入院第3天行標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐檢查，第3天晚餐前開(kāi)始降糖治療。住院期間統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)餐，并進(jìn)行糖尿病健康教育及生活方式干預(yù)，監(jiān)測(cè)三餐前及22∶00共4個(gè)時(shí)間點(diǎn)指尖血糖。日胰島素0.4～0.5U/kg（BMI＜24kg/m2者胰島素0.4U/kg，≥24kg/m2者胰島素0.5U/kg），早晚餐前胰島素比1∶1，根據(jù)三餐前和臨睡前血糖水平調(diào)整胰島素劑量至血糖達(dá)標(biāo)，若晚餐前不達(dá)標(biāo)，中餐前加用門(mén)冬胰島素30。血糖控制目標(biāo)：三餐前和睡前指尖血糖4.4～7.0mmol/L。血糖達(dá)標(biāo)后出院，維持原方案治療，出現(xiàn)低血糖癥狀時(shí)自測(cè)指尖血糖，排除人為因素，血糖＜3.9mmol/L時(shí)，該點(diǎn)胰島素減2U，每4周門(mén)診復(fù)診，若無(wú)低血糖事件，則維持原胰島素劑量。12周時(shí)再次進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐檢查及HbA1C測(cè)定，檢查前日晚餐前及檢查當(dāng)日早晨停用胰島素及口服降糖藥。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)與療效判定

1.4.1 胰島β細(xì)胞功能根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐試驗(yàn)，計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島β細(xì)胞分泌指數(shù)（HOMA-β）、修正的胰島β細(xì)胞分泌指數(shù)（MBCI）、早期胰島素分泌指數(shù)（EISI）、血糖、胰島素、C肽曲線(xiàn)下面積（AUCglu、AUCins、AUC-cp）。HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5）；MBCI=（FINS×FPG）/（PG2h＋PG1h-7.0）[1]；EISI=⊿I30/⊿G30，即（INS0.5h-FINS）/（PG0.5h-FPG）；近似梯形法計(jì)算AUCglu、AUCins和AUCcp。FINS和FPG分別為空腹胰島素和空腹血糖；PG0.5h～PG2h分別為0.5、1、2h的血糖，INS0.5h為0.5h胰島素。

1.4.2 胰島素敏感性根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐試驗(yàn)，計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素敏感指數(shù)（HOMA-S）和總體胰島素敏感指數(shù)（Matsuda指數(shù)）。HOMA-S=22.5/FINS×FPG；MatsudaGlu0是空腹血糖，Ins0是空腹胰島素，meanglucose和meaninsulin分別為0、0.5、1、2、3h血糖和胰島素的平均值[2]，并計(jì)算HOMA-S和Matsuda指數(shù)的好轉(zhuǎn)率：好轉(zhuǎn)率=[（治療后值-治療前值）/治療前值]×100%。

1.4.3 其他指標(biāo)治療前及治療12周時(shí)HbA1C、FPG評(píng)估降糖療效；血糖達(dá)標(biāo)時(shí)日胰島素的總量為日胰島素量；治療過(guò)程中不良反應(yīng)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS19統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料用示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料先取平方根，若仍為非正態(tài)分布則以中位數(shù)、四分位間距表示。符合正態(tài)分布且方差齊者，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布或方差不齊者采用K-W秩和檢驗(yàn)；治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組患者治療前后胰島β細(xì)胞功能的比較4組患者治療后HOMA-β、MBCI、⊿I30/⊿G30、AUCins、AUCcp較治療前均有升高，AUCglu治療后較治療前明顯下降，除阿卡波糖組和西格列汀組的AUCcp外，其余各組治療前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。治療后門(mén)冬胰島素30組AUCglu、AUCins、AUCcp較其他各

表1 4組患者一般資料的比較

組高，HOMA-β、MBCI較其他3組略低，但組間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 4組患者治療前后胰島β細(xì)胞功能比較

2.2 4組患者治療前后胰島素敏感性的比較4組患者治療后HOMA-S和Matsuda指數(shù)較治療前均有不同程度升高，各聯(lián)合治療組較明顯，其中二甲雙胍組HOMA-S和阿卡波糖組兩指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。治療后門(mén)冬胰島素30組HOMA-S和Matsuda指數(shù)較其他3組小。進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖組與門(mén)冬胰島素30組HOMA-S差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。4組患者HOMA-S和Matsuda指數(shù)的好轉(zhuǎn)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），3個(gè)聯(lián)合治療組胰島素敏感性的好轉(zhuǎn)率高于門(mén)冬胰島素30組，以二甲雙胍組最高，阿卡波糖組其次。進(jìn)一步兩兩比較，二甲雙胍組和阿卡波糖組HOMA-S與門(mén)冬胰島素30組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。見(jiàn)表3。

2.3 4組患者治療前后血糖控制情況的比較治療后門(mén)冬胰島素30組空腹血糖及HbA1C均較其他三組高，其中HbA1C差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。進(jìn)一步比較，二甲雙胍組和阿卡波糖組HbA1C與門(mén)冬胰島素30組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。見(jiàn)表4。

2.4 4組患者胰島素劑量和不良反應(yīng)的比較比較達(dá)標(biāo)后日胰島素劑量，二甲雙胍組（32.71±8.79）IU和阿卡波糖組（31.67±6.95）IU低于門(mén)冬胰島素30組（40.40±8.53）IU和西格列汀組（37.85±7.17）IU，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療過(guò)程中二甲雙胍組有2例患者因胃腸道反應(yīng)退出試驗(yàn)，余患者均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

UKPDS研究顯示2型糖尿病患者初診時(shí)胰島β細(xì)胞功能只有正常人的50%，隨著病程的進(jìn)展，胰島β細(xì)胞功能日漸減退[3]。一項(xiàng)薈萃分析顯示多種降糖藥包括噻唑烷二酮、二甲雙胍、阿卡波糖和胰高糖素樣肽1（GLP-1）類(lèi)似物與安慰劑對(duì)照均能改善胰島β細(xì)胞功能[4]，而另有對(duì)二肽基肽酶4（DPP-IV）抑制劑的薈萃分析也顯示DPP-IV抑制劑和二甲雙胍均能改善胰島β細(xì)胞功能[5-6]。但上述研究主要對(duì)單用口服降糖藥治療方案進(jìn)行研究，而口服降糖藥聯(lián)合預(yù)混胰島素對(duì)胰島細(xì)胞功能的影響方面研究極少。二甲雙胍和α-糖苷酶抑制劑能增加胰島素敏感性而并不直接促進(jìn)胰島素的分泌，但兩者均能促進(jìn)GLP-1分泌，這對(duì)胰島β細(xì)胞功能的改善有一定幫助。西格列汀以葡萄糖依賴(lài)方式雙向調(diào)節(jié)胰島α細(xì)胞、β細(xì)胞分泌，從而改善β細(xì)胞的功能。本研究發(fā)現(xiàn)4組患者治療后胰島細(xì)胞功能明顯好轉(zhuǎn)，聯(lián)合治療組HOMA-β和MBCI略高于單用胰島素組，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與本研究采用預(yù)混胰島素聯(lián)合口服降糖藥強(qiáng)化降糖有關(guān)。眾所周知，早期胰島素強(qiáng)化治療，能有效降低血糖，緩解高糖高脂毒性，促進(jìn)β細(xì)胞功能的部分恢復(fù)[7-8]。二甲雙胍、阿卡波糖和西格列汀雖然能一定程度上改善β細(xì)胞功能，但相對(duì)胰島素強(qiáng)化治療對(duì)胰島功能的貢獻(xiàn)而言，其作用相對(duì)較弱，組間差異不能體現(xiàn)。同時(shí)本研究隨訪(fǎng)時(shí)間較短，需進(jìn)一步延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間加以證實(shí)。

表3 4組患者治療前后胰島素敏感性的比較

表4 4組患者治療后HbA1C、FPG的比較

2型糖尿病是低度慢性炎癥性疾病，胰島素的治療能抑制炎癥因子的產(chǎn)生，但是否能改善胰島素抵抗目前觀(guān)點(diǎn)不一。本研究單純預(yù)混胰島素治療后，胰島素敏感性改善并不明顯。而多個(gè)研究顯示二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑及DPP-IV抑制劑均有改善胰島素抵抗的作用[6，9-11]，二甲雙胍和阿卡波糖均能抑制炎癥因子的產(chǎn)生，降低TG和游離脂肪酸，從而增加胰島素敏感性，而西格列汀能雙向調(diào)節(jié)胰島α、β細(xì)胞，抑制胰高血糖素的分泌，增加胰島素敏感性。本研究在預(yù)混胰島素基礎(chǔ)上加用二甲雙胍、阿卡波糖和西格列汀后，胰島素敏感性均得到了不同程度改善，這與上述研究一致。有薈萃分析發(fā)現(xiàn)二甲雙胍改善胰島素敏感性?xún)?yōu)于西格列汀[6]，而本研究也發(fā)現(xiàn)二甲雙胍和阿卡波糖對(duì)胰島素敏感性的改善優(yōu)于西格列汀，可能與入組患者約半數(shù)為病程較長(zhǎng)的糖尿病患者，對(duì)DPP-IV抑制劑敏感性較差有關(guān)。同時(shí)本研究樣本量相對(duì)較小，擴(kuò)大樣本量有助于進(jìn)一步提高正確率。

本研究還發(fā)現(xiàn)預(yù)混胰島素聯(lián)合口服降糖藥降糖療效更佳，聯(lián)合二甲雙胍和阿卡波糖能減少胰島素用量，有助于控制體重增長(zhǎng)。但二甲雙胍組有2例患者因胃腸道反應(yīng)終止試驗(yàn)，故需注意其利弊。

綜上所述，對(duì)血糖較高的2型糖尿病患者，預(yù)混胰島素聯(lián)合口服降糖藥能增加胰島素敏感性，降糖療效更佳，同時(shí)有助于減少胰島素劑量，而對(duì)胰島β細(xì)胞功能改善方面貢獻(xiàn)較小。當(dāng)然，希望有更大規(guī)模的研究進(jìn)一步證實(shí)。

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Effect of premixed insulin combined with oral antidiabetic drugs on islet cell function and insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes

XU Fenjuan,ZHU Juanfei,SHEN Zhongqiu,etal.
Department of Endocrinology,Tongxiang First People Hospital,Tongxiang 314500,China

Objective To investigate the effects of premixed insulin combined with oral hypoglycemic agents on islet cell function and insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes.MethodsEighty seven patients with type 2 diabetes were randomly assigned to four groups:21 patients treated with insulin aspart 30 alone(aspart 30 group),23 with insulin aspart 30+metformin(met for min group),22 with insulin aspart 30+acarbose(acarbose group)and 21 with insulin aspart 30+sitagliptin(sitagliptin group)for 12 weeks.The islet β-cell function,insulin sensitivity,glucose effectiveness and insulin dose were compared among 4 groups.Results Islet beta cell function was significantly improved in all groups after treatment.HOMA-S and Matsuda index were improved in 3 combined treatment groups after treatment.The improvement in HOMA-S of the met for min group[median 60.22(1.95,180.85)%]and acarbose group[median 46.60(-0.15,105.85)%]were better than that of aspart 30 group[median 4.33(-25.7,43.00)%](P＜0.05).The glycosylated hemoglobin levels in metformin group[(6.58±1.05)%]and acarbose group[(6.54±0.96)%]were significantly lower than that in aspart 30 group[(7.60±1.10)%](P＜0.05).The daily insulin dose of acarbose and metformin groups were lower other groups.Conclusion Premixed insulin combined with oral hypoglycemic agents can improve insulin sensitivity and hypoglycemic efficacy,and reduce the daily insulin dose in patients with type 2 diabetes,however,no further improvement of islet beta cell function is found.

Premixed insulin Oral hypoglycemic agents Islet beta cell function Insulin sensitivity

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.23.2017-577

桐鄉(xiāng)市科技計(jì)劃項(xiàng)目（201403127）

314500桐鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科（徐芬娟、朱娟飛、沈中秋、張青森、宣少平）；溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科（沈飛霞）

沈飛霞，E-mail：sfx301@163.com

2017-03-16）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）