NLRC4炎癥小體在細菌感染中的免疫調控作用

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(南華大學病原生物學研究所，湖南 衡陽 421001)

·講座與綜述·

NLRC4炎癥小體在細菌感染中的免疫調控作用

曠星星，吳移謀*

(南華大學病原生物學研究所，湖南 衡陽 421001)

炎癥小體(inflammasome)是一類胞漿內大分子多蛋白復合體，它能調節半胱氨酸天冬氨酸特異蛋白酶1(caspase-1)的活化，促進白細胞介素(interleukin，IL)-1β和IL-18成熟與分泌，引起炎癥反應。盡管大部分炎癥小體激活的具體分子機制尚不明確，但是最近NLRC4炎癥小體越來越為人們所知。NLRC4炎癥小體參與機體的固有免疫應答，在多種病原體感染過程中發揮重要的免疫調控作用。本文將對NLRC4炎癥小體的構成、活化機制以及在微生物感染中的作用作一概述。

NLRC4炎癥小體； 沙門菌； 弗氏志賀菌； 嗜肺軍團菌； 銅綠假單胞菌； 產單核細胞李斯特菌

固有免疫(innate immunity)系統是機體在長期種系進化過程中形成的抵御病原體入侵的第一道防線，該系統含大量模式識別受體(pattern recognition receptors,PRPs)。宿主主要通過兩類PRPs識別病原相關分子模式(pathogen associated molecular patterns,PAMPs)調節固有免疫應答：一類是膜結合受體，如Toll樣受體(Toll-like eceptors,TLRs)；另一類是細胞內NOD樣受體 (NOD-like receptor NLRs)[1-3]。其中NLR識別相應的配體后可組裝形成炎癥小體。炎癥小體是一類胞漿內大分子多蛋白復合體，它能通過募集和活化caspase-1誘導促炎因子IL-1β和IL-18成熟與分泌，還能誘導細胞pyroptosis[4]。目前已發現的炎癥小體包括：NLRP1、NLRP3、NLRP6、NLRP7、NLRP12、NLRC4以及NAIP炎癥小體[5]。本文主要介紹宿主細胞中的NLRC4炎癥小體對沙門菌、弗氏志賀菌、嗜肺軍團菌、銅綠假單胞菌以及產單核細胞李斯特菌感染的免疫調控作用。

1 NLRC4炎癥小體的構成

NLRC4炎癥小體(NLRC4 inflammasome)由NLRC4(NOD-like receptor (NLR) containing a caspase activating and recruitment domain (CARD) 4 )、凋亡相關斑點樣蛋白( apoptosis associated speck-like protein containing a CARD,ASC)以及pro-caspase -1三部分組成。

NLRC4也稱IPAF、Card12以及CLAN，為胞漿內受體蛋白NLR家族成員。與所有的NLR一樣(圖1)，NLRC4的C端為亮氨酸重復結構域(leucin rich repeat,LRRs)，該結構域與TLR的胞外結構域相同，用于識別PAMPs等配體；中間為NACHT結構域，由下列相關分子拼接組成：NAIP(神經元凋亡抑制蛋白)、CⅡTA、HET-E和TPl，該結構域為NLR蛋白家族共有的特征性結構域，可介導NLRC4自身寡聚反應； N端含三個caspase募集結構域( caspase recruitment domain,CARD)，該結構域為效應結構域，可連接銜接蛋白及效應分子，介導下游信號轉導。

ASC為銜接蛋白，它一端可與NLR分子鏈接，另一端通過CARD結構域募集炎癥相關蛋白激酶 caspase-1的前體。有趣的是，由于NLRC4存在CARD結構域，它可直接或間接募集和活化caspase-1，并不依賴于ASC[6]。但研究發現，ASC缺失后，caspase-1的活化和IL-1β的分泌均減少，說明ASC在NLRC4炎癥小體的活化中發揮重要作用[7],但是，ASC在NLRC4炎癥小體形成中的具體作用還未闡明。

Pro-caspase-1無催化活性，激活后形成有活性的caspase-1。Caspase-1是炎癥小體的重要組成部分，活化的caspase-1可剪切促炎細胞因子IL-1β和IL-18前體，產生相應的成熟細胞因子，引起炎癥反應。Caspase-1也可誘導細胞pyroptosis。Pyroptosis是一種caspase-1依賴性細胞程序性死亡方式，它可導致細胞膜破裂，胞內容物釋放，進而放大炎癥反應[8]。

當NLRC4的LRR結構域識別相應的PAMP時，NLRC4炎癥小體可被激活，pro-caspase-1剪切為成熟的caspase-1，隨后引起下游IL-1β和IL-18的成熟與分泌，進而參與胞外炎癥反應。同時，成熟的caspase-1可介導宿主細胞pyroptosis。

圖1 NLR結構示意圖NLR家族蛋白是一類含有LRR結構域和NACHT結構域的胞漿內多功能受體蛋白家族。人類NLR家族共有22個成員。其中包括14個NLRP成員、5個NOD成員、NAIP、NLRC4和CIITA。如圖第一行所示， NOD分子由LRR―NAD―NACHT―CARD四個部分組成，如果C端的結構域CARD換成PYD成為LRR―NAD—NACHT―PYD，則形成另一類NLR，稱為NAIP蛋白(NACHT/LRR/PYD-containing protien)。NOD和NALP是NLR受體家族中兩種主要的類型或亞家族。NLRC4由LRR-NACHT-CARD三部分組成

2 NLRC4炎癥小體的活化機制

現有研究已表明，沙門菌、弗氏志賀菌、嗜肺軍團菌、銅綠假單胞菌以及產單核細胞李斯特菌可激活宿主細胞的NLRC4炎癥小體，活化caspase-1。其中，沙門菌、嗜肺軍團菌、銅綠假單胞菌及李斯特菌含有鞭毛，鞭毛蛋白是細菌鞭毛的主要成分。研究表明，胞漿中的細菌鞭毛蛋白是NLRC4炎癥小體的激活劑(圖2)。NLRC4識別胞漿中的細菌鞭毛蛋白后激活炎癥小體，引起caspase-1的活化[9]。細菌鞭毛蛋白是如何活化NLRC4炎癥小體呢？進一步研究發現，細菌鞭毛蛋白單體可通過功能性細菌III型分泌系統(functional bacterial type III secretion system，T3SS)進入感染的細胞質中，從而導致NLRC4炎癥小體的活化[10]。T3SS是分子針狀結構，病原體可通過這個跨膜針狀結構將效應分子導入宿主細胞胞漿中。據報道，鼠傷寒沙門氏菌、弗氏志賀菌和銅綠假單胞菌也可通過T3SS分別將非鞭毛蛋白的效應蛋白分子PrgJ、Mxil和ExoU導入宿主細胞漿內[11]，激活NLRC4炎癥小體。研究表明T3SS的桿狀蛋白是NLRC4炎癥小體的激活劑。另外，Lindestam等發現，銅綠假單胞菌的菌毛也是一種NLRC4炎癥小體激活因子[12]。

圖2 NLRC4炎癥小體活化信號通路示意圖NLRC4炎癥小體由NLRC4、ASC、pro-caspase-1三部分組成。其中NLRC4是受體，識別胞漿中NLRC4的PAMPs；ASC為銜接蛋白；pro-caspase-1為效應蛋白。NLRC4識別PAMPs(通常為鞭毛蛋白)后，NLRC4炎癥小體激活，pro-caspase-1活化形成caspase-1，活化的caspase-1剪切pro-IL-1β和pro-IL-18，分泌成熟IL-1β和IL-18，引起炎癥反應。同時，caspase-1還可引起細胞發生pyroptosis

NAIP5是含3個BIR信號結構域的NLR成員。有研究發現，NAIP5能感受嗜肺軍團菌鞭毛蛋白的CARD結構域，激活NLRC4炎癥小體[13]。但是，另有報道表明，嗜肺軍團菌活化caspase-1需要NLRC4和鞭毛蛋白的參與，而不依賴于NAIP5[14]。因此，NAIP5是否與NLRC4相互作用激活炎癥小體還不明確。

研究發現，NLRP3炎癥小體的激活可依賴于K+外流[15]。NLRC4炎癥小體主要在微生物感染中發揮免疫調控作用，它識別的主要是微生物及微生物組分。然而，也有研究發現，鼠傷寒沙門氏菌和銅綠假單胞菌感染宿主細胞后，增加胞外鉀離子的濃度，宿主細胞中NLRC4炎癥小體活化受到抑制[16]。然而，另外有研究表明，NLRC4炎癥小體的活化并不依賴于K+[17]，也尚未發現K+通道在NLRC4活化中發揮作用。

3 NLRC4炎癥小體與細菌感染

一些細菌感染可激活NLRC4炎癥小體，引起炎癥反應。適度的炎癥反應有利于細菌的清除，抑制細菌感染，而過度的炎癥反應會引起宿主細胞死亡。某些細菌可在胞內生存，通過調控NLRC4炎癥小體的活化，逃避宿主免疫系統的檢測，引起嚴重的感染。

3.1 NLRC4炎癥小體和沙門菌沙門菌(Salmonella)是一類常見的寄生于人類和動物腸道中的革蘭陰性桿菌，它是沙門菌病(Salmonellosis)的病原體。沙門菌病是食物中毒的主要原因之一。據報道，NLRC4炎癥小體對調控炎癥反應和控制沙門菌感染有重要作用。

Franchi等發現，在感染鼠傷寒沙門菌(Salmonellatyphimurium)的巨噬細胞中，caspase-1的活化呈NLRC4依賴性[18]。也有報道表明，鼠傷寒沙門菌感染宿主細胞后，NLRC4炎癥小體被激活，活化的caspase-1剪切pro-IL-1β和pro-IL-18，并誘導pyroptosis和caspase-7的活化，引起炎癥反應[19-20]。然而，有研究發現，使用中等載量的鼠傷寒沙門菌感染過表達NLRC4的人細胞系后，該細胞抑制了鼠傷寒沙門菌的增殖。而將高載量鼠傷寒沙門菌感染過表達NLRC4的巨噬細胞后，巨噬細胞發生細胞死亡[21]。這表明細菌載量不同，NLRC4炎癥小體發揮的作用可能不同。

研究者通常采用巨噬細胞研究炎癥小體對機體固有免疫應答的調節作用。研究表明，沙門菌激活NLRC4炎癥小體可誘導巨噬細胞pyroptosis。然而，Chen等發現，與巨噬細胞不同的是，沙門菌感染中性粒細胞后激活了NLRC4炎癥小體，但并不發生pyroptosis。這種中性粒細胞抗pyroptosis現象是炎癥小體通路研究中的新發現[22]。促炎細胞因子IL-1可促進中性粒細胞從血管滲出至炎癥部位，參與免疫應答。急性沙門菌感染后可激活中性粒細胞中的NLRC4炎癥小體，產生IL-1β，而不發生pyroptosis，這意味著沙門菌感染后中性粒細胞可在感染部位持續產生IL-1β，而不會因為發生快速細胞死亡而影響炎癥小體依賴性抗菌效應蛋白的功能。因此，這一發現也表明，中性粒細胞中NLRC4炎癥小體通路可使宿主的促炎反應和抗菌效應最大化。

近期有研究發現，在感染鼠傷寒沙門菌或轉染鼠傷寒沙門菌鞭毛蛋白的巨噬細胞中，NLRP3的活化與NLRC4相關。NLRP3和NLRC4之間存在的相互作用揭示了在不同的炎癥小體之間可能存在重疊[23]。

3.2 NLRC4炎癥小體與弗氏志賀菌弗氏志賀菌(Shigella)是細菌性痢疾的病原體，它是一種無鞭毛兼性胞內細菌。在感染后可誘發嚴重炎癥反應。據報道，弗氏志賀菌感染后可誘導巨噬細胞中caspase-1的活化，IL-1β的加工以及pyroptosis。該過程并不依賴于鞭毛蛋白(弗氏志賀菌無鞭毛)，而需要T3SS和NLRC4炎癥小體的參與[24-25]。其中弗氏志賀菌Mxil[11]和IpaB[26]是已發現的參與NLRC4炎癥小體激活的T3SS效應分子。Suzuki等發現，弗氏志賀菌還可通過T3SS分泌效應蛋白侵襲質粒抗體 H7.8 (IpaH7.8)激酶3(E3)泛素連接酶激活NLRP3、NLRC4炎癥小體和caspase-1，并導致巨噬細胞以 IpaH7.8 E3連接酶依賴性的方式發生細胞死亡[27]。以上表明，弗氏志賀菌在感染期可通過多個T3SS機制活化NLRC4炎癥小體。

已有研究表明，弗氏志賀菌是一種能逃避和破壞固有免疫系統監視的致病菌。它可抑制上皮細胞中NLRC4炎癥小體的活化。最近Hermansson AK等研究證實，志賀菌感染上皮細胞，巨噬細胞，中性粒細胞，樹突狀細胞以及BT淋巴細胞等不同的細胞后，均可調控炎癥小體活化，調節炎癥反應。他們認為，志賀菌通過調控炎癥小體活化的“開關”這種免疫逃避的本領來優化和宿主之間的相互作用，并成功形成感染[28]。

3.3 NLRC4炎癥小體與嗜肺軍團菌嗜肺性軍團菌(L.pneumophila)是一種有鞭毛兼性胞內菌。這種機會致病菌可經人肺部吸入，在巨噬細胞中復制后引起一種稱為“軍團病”的重型肺炎。研究表明，在嗜肺軍團菌小鼠模型中，NAIP5和NLRC4協同作用，誘導caspase-1的活化[13]。NAIP5 /NLRC4炎癥小體被嗜肺軍團菌鞭毛蛋白激活，隨后引起caspase-1的活化以及pyroptosis。也有研究報道，嗜肺軍團菌感染可引起caspase-1和caspase-7二者的活化[7]。雖然NAIP5與NLRC4炎癥小體對嗜肺軍團菌感染的作用機制尚不明確。但是，可以確定的是，NAIP5在抗嗜肺軍團菌感染中發揮作用：活化形成NAIP5炎癥小體與NLRC4炎癥小體相互作用，抑或是作為胞漿受體促進NLRC4炎癥小體的活化。

有報道發現，在生理感染(低)水平的嗜肺軍團菌載量下，caspase-1的活化依賴于細菌鞭毛蛋白和宿主的NLRC4。而在高細菌載量下，上皮細胞中caspase-1的活化不依賴NLRC4[29]。這也表明，嗜肺軍團菌感染載量不同，NLRC4炎癥小體在caspase-1活化中的作用也不同。

最新研究表明，除了研究頗多的NLRC4-NAIP5鞭毛蛋白識別通路外，腫瘤壞死因子(TNF)和活性氧(ROS)也在有效控制嗜肺軍團菌感染的固有免疫中發揮重要作用，但不依賴于NLRC4、caspase-1、caspase-11和 NOX2。這也體現了在嗜肺軍團菌感染后體內NLRC4炎癥小體等多條信號通路活化并相互作用[30]。

3.4 NLRC4炎癥小體與與銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌(P.aerugenosa,PA)是一種條件致病菌，它廣泛分布在醫院環境中，可引起致急重病人發生嚴重感染。據報道，銅綠假單胞菌可通過T3SS活化NLRC4炎癥小體，在宿主組織中誘導產生炎癥細胞因子如IL-1β和IL-18。其中銅綠假單胞菌毒力因子ExoU是T3SS的效應蛋白[31]。

有報道表明，在低細菌載量時，鞭毛蛋白參與銅綠假單胞菌感染后的caspase-1活化。而在高水平細菌載量時，缺乏鞭毛蛋白的銅綠假單胞菌突變體仍能活化caspase-1。但是，與嗜肺軍團菌不同的是，缺乏鞭毛蛋白的銅綠假單胞菌突變體刺激caspase-1的活化仍依賴于NLRC4。這些數據也提出了一種可能，即NLRC4不僅能識別鞭毛蛋白，也能識別其他PAMPs，其具體機制有待進一步研究。

3.5 NLRC4與產單核細胞李斯特菌產單核細胞李斯特菌(Listeria monocytogenes)是一種有鞭毛的革蘭陽性菌，它可感染新生兒、老年人或免疫力低下的人群，并引起腦膜炎和敗血癥，孕婦尤其易感。產單核細胞李斯特菌可從巨噬細胞的吞噬體中逃逸，并在其胞質中復制。有研究表明，胞質中李斯特菌可激活caspase-1，加工和分泌IL-1β和IL-18以及引起caspase-1依賴性pyroptosis。該過程主要通過受體NLRC4和NAIP3。NLRC4炎癥小體被李斯特菌鞭毛蛋白激活后，誘導細胞死亡，最終清除病原體，發揮抗菌作用[32]。

4 展 望

過去十幾年的研究大大增加了人們對NLRC4炎癥小體功能的認識，它的功能不僅限于免疫識別，而且廣泛參與免疫應答的調節過程，在抗微生物感染和維持自身穩態方面具有重要作用。在不同病原體感染，不同細菌載量情況下，NLRC4炎癥小體發揮的調控作用可能不同。隨著研究的不斷深入，研究者發現不僅是單一的NLRC4炎癥小體在細菌感染中發揮免疫調控作用，炎癥小體間相互作用也是其調控免疫的重要方式。然而，目前仍存在諸多問題亟待解決，例如：NLRC4炎癥小體的具體活化途徑尚不明確；是否有其他未知的激活劑活化NLRC4炎癥小體；不同的微生物感染后NLRC4炎癥小體激活途徑不同的原因；NLRC4炎癥小體是否在其他病原體感染中也發揮免疫調控作用；NLRC4炎癥小體與其他炎癥小體是如何相互作用的；是否存在宿主內源性分子參與NLRC4炎癥小體的調節。因此，進一步的研究將有利于人們更深入了解某些病原體的致病機制，指導相關疾病的預防和治療。

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EffectsofNLRC4inflammasomeinimmuneregulationduringbacterialinfections

KUANG Xingxing，WU Yimou

(InstituteofPathogenBiology,UniversityofSouthChina,Hengyang421001,Hunan,China)

Inflammasomes comprise a family of cytosolic multi-protein complex that can regulate the secretion of IL-1β and IL-18,and initiate inflammation via the recruitment and activation of the caspase-1.While the mechanisms of activation of most inflammasomes are unclear,the NLRC4 subfamily of inflammasomes is increasingly well understood.NLRC4 Inflammasome participates in the body’s innate immune response and plays an important role in immune regulation after bacterial infection.Here,the component of NLRC4 Inflammasome,the mechanism of activation of NLRC4 Inflammasome and the effects of NLRC4 Inflammasome after infected with bacteria were reviewed.

NLRC4 inflammasome;Salmonella;Shigella; Legionella; Pseudomonas aeruginosa; Listeria monocytogenes

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.01.001

2016-07-09；

2016-09-09

*通訊作者，E-mail:yimouwu@sina.com.

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秦旭平)