糖尿病發病的表觀遺傳學機制

，

(南華大學藥物藥理研究所血管生物學研究室，湖南 衡陽 421001)

·講座與綜述·

糖尿病發病的表觀遺傳學機制

洪陳亮，秦旭平*

(南華大學藥物藥理研究所血管生物學研究室，湖南 衡陽 421001)

目前表觀遺傳通過DNA的甲基化、組蛋白的乙酰化、甲基化和非編碼RNA的方式影響著生命的活動，表觀遺傳的變化會影響糖尿病及糖尿病并發癥的發生和發展，研究表明,懷孕期間，各個基因的DNA甲基化異常，嬰兒成年后得糖尿病的概率增加。在成人體內，DNA甲基化異常通過干擾胰島的發育和影響胰島的分泌，以及糖脂代謝的紊亂從而導致糖尿病。組蛋白的翻譯后修飾主要分為：組蛋白的甲基化和乙酰化，主要通過作用于促炎癥因子和炎癥因子的信號通路，從而影響糖尿病的發生及其并發癥的發生與發展。非編碼RNA分為miRNA和lncRNA,隨著近年來對miRNA和lncRNA研究越來越深入，已發現幾十種miRNA和數十種LncRNA分別作用于胰島素分泌和β細胞的發育、胰島素抵抗、內皮功能紊亂、PI3K、IRS proteins、GLUT4、AKT/PKB、Insulin receptor、GF-1/2和IGF-1R等信號通路。

表觀遺傳學； DNA甲基化； 組蛋白翻譯后修飾； 非編碼RNA

糖尿病發病率在近幾十年來有了顯著的增加，而且現在它已經在中國達到了流行病的程度。1980年，中國人口中的糖尿病發病率不到1%。但在1994年及在2000～2001年間開展的全國性調查中，糖尿病的發病率分別為2.5%和5.5%。2007年，全國性調查報告指出，糖尿病的發病率為9.7%，這代表著在中國的成年人中估計有9 240萬人患有糖尿病。2010年中國成人糖尿病患病率男性為12.1%，女性為11.0%；城市居民患病率為14.3%，農村居民為10.3%[1]。這些證據表明，隨著我國居民生活水平的提高，除了遺傳因素外，環境因素與糖尿病的發生和發展有重要聯系。表觀遺傳改變是指在基因組DNA序列不發生變化的條件下，基因的表達發生可遺傳的改變，導致表型的變化。表觀遺傳變化包括DNA胞嘧啶甲基化、染色質組蛋白的翻譯后修飾、非編碼RNA修飾等[2]。這些改變在基因和環境相互作用之間對糖尿病的發病和治療起著重要作用。因此，研究糖尿病表觀遺傳學機制可能為防治該病帶來新思路。

1 表觀遺傳學改變與糖尿病發生發展

眾所周知，染色體有高度壓縮的核小體組成。約200 bp的DNA分子盤繞在組蛋白八聚體構成的核心結構外面，形成一個核小體。DNA的甲基化、組蛋白的翻譯后修飾以及短鏈和長鏈RNA修飾則是表觀遺傳的主要方式。隨著研究的深入，發現表觀遺傳狀態的改變會影響糖尿病及其并發癥發生和發展。而營養、運動以及環境的變化會抑制成人及其后代的表觀遺傳的改變。從而抑制糖尿病及其并發癥的發生和發展[3]。

1.1 DNA甲基化DNA甲基化是指在DNA甲基轉移酶的催化下，以S-腺苷甲硫氨酸作為甲基供體使CpG島上胞嘧啶上的5’端甲基化，當然也可以不在CpG島上發生，甲基轉移酶3A和3B介導了DNA的甲基化。越來越多的證據表明甲基化的發生由氧化酶類引起的，甲基化水平的調節與飲食、生理活動和高糖等相關，說明甲基化是個動態的過程[4]。DNA甲基化通常是抑制基因的表達。

研究發現，DNA甲基化在妊娠期的變化與糖尿病有關，在子宮內或者早期，表觀遺傳的變化可以對代謝基因產生巨大的影響，導致個體患糖尿病的幾率大大的增加。這些結果在中國和荷蘭的中年人得到了證明，因為在他們出生的時候正是饑荒時期，營養得不到滿足，因此他們比其他人群患2型糖尿病的比例要高的多。其機制是該類人群的胰腺和十二指腸同源框1(PDX1)的基因DNA甲基化。PDX1的改變對B細胞的分化和胰島素的分泌產生巨大的影響。同樣，DNA的超甲基化可以通過肝胰島素生長因子- 1(IGF-1)和海馬糖皮質激素受體(hpGR)基因表達減少從而影響胰島素的分泌。

1.1.1 DNA的甲基化和糖尿病的并發癥 研究表明，在糖尿病患者中，DNA甲基化異常,主要表現在糖尿病病人中外周血白細胞中與心血管疾病相關基因的DNA甲基化水平明顯比正常人要高[5]。在1型和2型糖尿病腎病病人的唾液中，都發現DNA甲基化的水平比普通人要高的多。2型糖尿病中某些蛋白啟動子發生甲基化而影響基因的轉錄[6]。經過6個月的運動干擾后，與2型糖尿病相關基因甲基會發生改變，如：THADA(甲狀腺相關)與2型糖尿病相關基因和NDUFC2(NADH脫氫酶)基因(呼吸鏈)的甲基化程度發生了改變。還有與新陳代謝相關基因，如脂聯素受體也發生了改變。甚至與糖尿病直接相關的基因PPARGC1A啟動子在糖尿病病人呈現超甲基化。機體在高糖狀態下，與胰島素分泌有關的基因CpG島上面有4個位點出現了甲基化[7]，如PPARGC1A基因啟動子上出現高甲基化導致PPARα 和PPARγ表達減少，從而引起糖脂代謝混亂。另外發現糖尿病病人的骨骼肌與普通人相比，CDKN2A，CDKN2B，JAZF1，KCNQ1，PDX1，PPARGC1等相關代謝的基因不同程度的發生了甲基化[7]。DNA甲基化主要影響是干擾胰島的發育和減少胰島素分泌，也使能量代謝通路上的甲基化增高，從而減弱了胰島素重要靶器官對葡萄糖的代謝能力。

1.1.2 DNA甲基化與代謝記憶 研究表明，DNA甲基化還與代謝記憶有關，雖然在臨床上研究不是很多，但在動物和細胞上已經有相關的報道。在STZ誘導的糖尿病大鼠中發現，即使嚴格控制血糖持續3個月，在視網膜中POLG啟動子依然是被限制的，DNA的復制模式跟3個月之前是一樣的，同樣的結果在內皮細胞中也得到了驗證[2]。

1.2組蛋白的翻譯后修飾(PTMs) 組蛋白是核小體的重要組成部分，組蛋白尾部可以發生乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化等修飾，這些修飾是動態可逆的，通過這些修飾可以調控基因的表達。組蛋白修飾方式通常是賴氨酸的甲基化(Kme)和乙酰化(Kac)。修飾的位點通常在H3和H4上，通常組蛋白的乙酰化可以促進轉錄激活，如：H3K9ac,H3K14ac,H4K5ac，而組蛋白的甲基化通常通過組蛋白賴氨酸或者精氨酸殘基的位點以及程度來決定基因的激活和抑制。如H3K4me1/2/3 和 H3K36me2/3通常可以激活轉錄活性的基因組區域，而H3K9me3,H3K27me3 和H4K20me3則抑制轉錄活性的基因組區域[8]。

組蛋白的甲基化修飾通常是通過組蛋白乙酰轉移酶(HATs)和組蛋白去乙酰化酶(HDACs)來影響組蛋白結構，從而使組蛋白和DNA的親和力改變，導致染色體結構的改變。

機體在高糖狀態下，單核細胞分泌的炎癥因子NFκB和HATs呈現高乙酰化和轉錄活性。使淋巴細胞有關炎癥和免疫的信號通路的H3上的第9位上的賴氨酸甲基化(H3K9)[9]。另有文獻報道，在血管平滑肌細胞，該位點的甲基化可以促進炎癥因子的表達[10]。同樣，在2型糖尿病小鼠血管平滑肌細胞中，H3K9和H3K4的甲基化可以增加MCP-1和IL-6基因的表達。有文獻報道，PDX-1對與胰腺的早期發育和B細胞分化發揮重要的作用，并需要胰島素啟動子附件的H3和H4乙酰化，如果懷孕期間，胚胎發育受到外界干擾，導致胎兒在宮內發育遲緩，PDX-1表達受抑制，就會影響到胰腺和B細胞的成熟，個體成年后糖尿病易感性大大增加[11]。有研究表明，糖尿病狀態下，胰島細胞、單核細胞和內皮細胞中的賴氨酸甲基轉移酶set7可以使H3K4發生甲基化，使基因激活。有意思的是，影響胰島B細胞和腎小球纖維化的信號通路通常和糖尿病有關，這說明set7影響著糖尿病的并發癥發生發展[12]。

1.3非編碼RNA(Non-coding RNA) 非編碼RNA是表觀遺傳學的調節方式之一，在糖尿病并發癥中，非編碼RNA調節基因表達方式通過轉錄和轉錄前調節，非編碼RNA包括微小RNA(microRNA,miRNA)和長鏈非編碼RNA(IncRNA)。

1.3.1 MicroRNAs miRNA是內源性的非編碼RNA，雖然只有19～24個核苷酸，卻在調節基因表達起著重要的作用，而且影響著體內大多數的細胞功能。有60%的編碼蛋白的基因都受miRNA的調節[13]。miRNAs調節基因表達是通過形成RNA誘導沉默復合體(RISC)結合靶基因的3’UTR來影響基因的表達。一方面，一個目標基因有多個miRNA結合位點，另外一方面，一個miRNA可以作用多個功能相關的基因。隨著基因組計劃的完成，以及對糖尿病研究的不斷深入，人們發現近數十種miRNA與糖尿病和糖尿病并發癥有關，以下是已經被證明了可以導致胰島素生長因子-1及其受體、胰島素受體蛋白、PI3K、AKT/PKB和GLUT4介導的糖攝取能力損傷或減緩導致胰島素抵抗和2型糖尿病、影響胰島B細胞分泌和糖尿病血管異常的miRNAs。妊娠狀態下的糖尿病機體中有數十種miRNA表達異常[14]，其功能如表1所示。

同時研究發現，miR-125b 和 miR-146a-5p可以通過長時間的作用NF-kappaB，從而影響代謝記憶[49]。由于miRNA在生物體內穩定存在，所以有可能將作為各種糖尿病的并發癥的生物標記物。

1.3.2 long non-coding RNA lncRNA是一類轉錄長度超過200核苷酸單位的功能性RNA，lncRNA和mRNA類似，但不編碼蛋白質，大部分lncRNA表達量極低，而且只在特殊的組織中表達。lncRNA以RNA的形式調節基因表達，已有大量證據表明，lncRNA在糖尿病的發生發展中其重要的作用(表2)。

表1miRNA及其作用

功能相關miRNA胰島素分泌和β細胞的發育miR?7[15]、miR?107[16]、miR?103/107[17]、miR?195[18]、miR?148[19]、miR?15a/b[20]miR?146[21]、miR?24[19]、miR?26[19]、miR?30d、miR?34a[22]、miR?375[23]miR?376[24]、miR?29a/b[25]、miR?9[26]、miR?96[27]胰島素抵抗miR?29a/b[25]miR?93[28]miR?802[29]、miR?494[30]miR?34a[22]miR?33a/b[31]miR?335[32]miR?320[32]，miR?29a/b[25]、miR?223[33]miR?126[34]miR?122[35]miR?103/107[17]、miR?146[36]PI3KmiR?1[37]、miR?19a[38]、miR?29[39]內皮功能紊亂miR?1[37]、miR?122/222、miR?503[40]、miR?126[34]、miR?146a[41]、miR?125b，miR?29a?3p、miR?130a[42]IRSproteinsmiR?126[34]miR?144[43]、miR?96[27]、miR?128a[44]、miR?135a[45]GLUT4miR?133a/b[46]、miR?21[47]AKT/PKBmiR?143[48]、miR?383[24]、miR?33a/b[31]、miR?29[39]、miR?21[47]InsulinreceptormiR?146aGF?1/2andIGF?1RmiR?181b[20]、miR?383[24]、miR?320[32]

表2lncRNA及其作用

功能相關miRNA通過特異性的胰島B細胞的轉錄因子影響糖代謝βlinc1[50]在早期的糖尿病腎病中表達降低，過表達可以抑制腎小球腸系膜細胞的增殖和纖維化CYP4B1?PS1?001[51]可以調節內皮細胞的功能和病理狀態下的血管形成還有高糖導致腎小管上皮損傷lncRNA?MIAT[52]通過PI3k/Akt信號通路下調糖尿病小鼠視網膜內皮細胞的氧化應激、內皮細胞的增殖、遷移和調節肝臟胰島素抵抗lncRNA?MEG3[53]在內皮細胞中豐富表達，影響著內皮細胞的遷移和血管的新成lncRNA?MALAT1[54]在糖尿病中患者中，它在血液里的表達水平低GAS5[55]在人體或小鼠體內缺失后，會導致胰島素信號通路受損和糖攝取量減少H19[56]調節胰島成熟的lncRNAHI?LNC25[57]在前脂肪細胞中調節PPARgamaHOTAIR[58]通過調節IGF?1、MAPK、JNK等多信號通路steroidreceptorRNAactivator(SRA)[54]通過介導細胞外基質的積累從而影響糖尿病腎病PVT1[59]在糖尿病中，調節糖尿病腎小球細胞的增殖和纖維化lncRNACYP4B1?PS1?001[51]通過背根神經節上的P2X3受體調節糖尿病神經性疼痛lncRNAuc．48+

2 影響表觀遺傳學改變主要因素

2.1年齡隨著年齡增加，糖尿病發病率增加，這背后的機制可能牽扯到基因和環境的共同作用。最近的數據表明，表觀遺傳學通過影響一些關鍵的基因如COX7A1可以改變生命的進程。COX7A1基因是呼吸鏈上復合體4的一部分，其作用和機體的耗氧量和糖攝取量息息相關。COX7A1是年齡相關的DNA甲基化的靶基因，在糖尿病人的骨骼肌中表達降低。而且，COX7A1啟動子上的甲基化水平會隨著年齡的增加而增加，與它的基因表達水平呈反比。這說明隨著年齡增加，COX7A1表達降低，是影響機體代謝重要機制[60]。

2.2營養越來越多的證據表明，孕婦的生活方式和環境狀況對嬰兒成年后的健康有很大的影響。懷孕期間，孕婦的營養攝入過少過多都會對嬰兒的發育和肥胖產生影響，有研究表明，嬰兒出生時候的體重和肥胖都會對糖尿病發生發展產生影響[4]。如，胎兒或兒童期間營養不良，出現糖尿病的概率會增加。研究表明，懷孕期間營養過多或過少都會導致至少有150個的翻譯后修飾位點發生了不同的程度甲基化和乙酰化修飾。如，孕婦營養失調下，瘦素蛋白和葡萄糖轉運體的甲基化水平發生了改變[4]。在持續60多天營養不足的情況下，DNMT(DNA甲基轉移酶)的活性下降，改變了組蛋白的甲基化和乙酰化。這些基因表達改變大多發生在嬰兒的肝臟和平滑肌組織中。在1944年到1945的荷蘭大饑荒時的數據調查發現，60年后，在出生前，遭受饑荒的人群相比他的兄弟姐妹來說，他們的IGF2上面的甲基化水平嚴重偏低[61]。懷孕期間營養過剩會改變胰小島基因的表達從而影響后代的胰島β細胞的功能[62]。

2.3運動眾所周知，運動能減少患代謝疾病的風險和改善心臟病和糖尿病，研究發現，運動能使骨骼肌中2 873個基因和脂肪組織中7 663個基因甲基化水平發生改變，有趣的是，骨骼肌近四分之三的基因甲基化水平下調，而在脂肪組織的基因的甲基化水平大部分是上調的。說明表觀遺傳在兩種組織作用是不同的。例如，在骨骼肌中，調節線粒體氧化磷酸的基因PPARGC1A甲基化水平明顯下調，脂肪組織中，調節代謝綜合征和影響胰島素刺激的GLUT4通路的基因RALBP1在運動后甲基化水平增加[63]。

3 結 語

隨著近年來對糖尿病和表觀遺傳學的研究越來越深入，發現表觀遺傳學與糖尿病的發生發展越來越密切，因此對表觀遺傳學的研究將對糖尿病的防治和精準治療提供一個新的思路。目前，各種表觀遺傳學藥物正在不同程度上開發和研制，如DNA甲基化抑制劑，miRNA及其組蛋白調節劑。表觀遺傳學如何調節細胞信號通路在糖尿病發病機制方面仍然是今后的研究重點。雖然在征服糖尿病的路上還有很遠的路要走，但相信隨著表觀遺傳學理論和研究方法的發展，糖尿病及其并發癥的理論將逐步得到闡明，防治該類疾病的方法也將逐步改善。

[1] Xu Y，Wang L，He J，et al.Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J].Jama,2013,310(9):948-959.

[2] Reddy MA，Zhang E ，Natarajan R.Epigenetic mechanisms in diabetic complications and metabolic memory[J].Diabetologia,2015,58(3):443-455.

[3] Keating ST ，El-Osta A.Epigenetic changes in diabetes[J].Clin Genet,2013,84(1):1-10.

[4] Wicklow BA ，Sellers EA.Maternal health issues and cardio-metabolic outcomes in the offspring:a focus on Indigenous populations[J].Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol,2015,29(1):43-53.

[5] Ronn T ，Ling C.DNA methylation as a diagnostic and therapeutic target in the battle against Type 2 diabetes[J].Epigenomics,2015,7(3):451-460.

[6] Babu M，Durga Devi T，Makinen PI，et al.Differential Promoter Methylation of Macrophage Genes Is Associated With Impaired Vascular Growth in Ischemic Muscles of Hyperlipidemic and Type 2 Diabetic Mice:A Genome-Wide Promoter Methylation Study[J].Circ Res,2015:289-299.

[7] De Mello VDF，Pulkkinen L，Lalli M，et al.DNA methylation in obesity and type 2 diabetes[J].Annals of Medicine,2014,46(3):103-113.

[8] Watson M，Chow S，Barsyte D，et al.The study of epigenetic mechanisms based on the analysis of histone modification patterns by flow cytometry[J].Cytometry A,2014,85(1):78-87.

[9] Miao F，Chen Z，Zhang L，et al.Profiles of epigenetic histone post-translational modifications at type 1 diabetes susceptible genes[J].J Biol Chem,2012,287(20):16335-16345.

[10] Greissel A，Culmes M，Napieralski R，et al.Alternation of histone and DNA methylation in human atherosclerotic carotid plaques[J].Thromb Haemost,2015,114(2):390-402.

[11] Park JH，Stoffers DA，Nicholls RD，et al.Development of type 2 diabetes following intrauterine growth retardation in rats is associated with progressive epigenetic silencing of Pdx1[J].J Clin Invest,2008,118(6):2316-2324.

[12] Keating ST ，El-Osta A.Chromatin modifications associated with diabetes[J].J Cardiovasc Transl Res,2012,5(4):399-412.

[13] Wu H，Kong L，Zhou S，et al.The role of microRNAs in diabetic nephropathy[J].J Diabetes Res,2014,2014:920134.

[14] Zhu Y，Tian F，Li H，et al.Profiling maternal plasma microRNA expression in early pregnancy to predict gestational diabetes mellitus[J].Int J Gynaecol Obstet,2015,130(1):49-53.

[15] Bravo-Egana V，Rosero S，Molano RD，et al.Quantitative differential expression analysis reveals miR-7 as major islet microRNA[J].Biochem Biophys Res Commun,2008,366(4):922-926.

[16] Kong L，Zhu J，Han W，et al.Significance of serum microRNAs in pre-diabetes and newly diagnosed type 2 diabetes:a clinical study[J].Acta Diabetol,2011,48(1):61-69.

[17] Trajkovski M，Hausser J，Soutschek J，et al.MicroRNAs 103 and 107 regulate insulin sensitivity[J].Nature,2011,474(7353):649-653.

[18] Herrera BM，Lockstone HE，Taylor JM，et al.Global microRNA expression profiles in insulin target tissues in a spontaneous rat model of type 2 diabetes[J].Diabetologia,2010,53(6):1099-1109.

[19] Melkman-Zehavi T，Oren R，Kredo-Russo S，et al.miRNAs control insulin content in pancreatic beta-cells via downregulation of transcriptional repressors[J].EMBO J,2011,30(5):835-845.

[20] Shi ZM，Wang XF，Qian X，et al.MiRNA-181b suppresses IGF-1R and functions as a tumor suppressor gene in gliomas[J].Rna,2013,19(4):552-560.

[21] Lovis P，Roggli E，Laybutt DR，et al.Alterations in microRNA expression contribute to fatty acid-induced pancreatic beta-cell dysfunction[J].Diabetes,2008,57(10):2728-2736.

[22] Roggli E，Britan A，Gattesco S，et al.Involvement of microRNAs in the cytotoxic effects exerted by proinflammatory cytokines on pancreatic beta-cells[J].Diabetes,2010,59(4):978-986.

[23] Zhao H，Guan J，Lee HM，et al.Up-regulated pancreatic tissue microRNA-375 associates with human type 2 diabetes through beta-cell deficit and islet amyloid deposition[J].Pancreas,2010,39(6):843-846.

[24] Ibe JC，Zhou Q，Chen T，et al.Adenosine monophosphate-activated protein kinase is required for pulmonary artery smooth muscle cell survival and the development of hypoxic pulmonary hypertension[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2013,49(4):609-618.

[25] Pullen TJ，da Silva Xavier G，Kelsey G，et al.miR-29a and miR-29b contribute to pancreatic beta-cell-specific silencing of monocarboxylate transporter 1 (Mct1)[J].Mol Cell Biol,2011,31(15):3182-3194.

[26] Ramachandran D，Roy U，Garg S，et al.Sirt1 and mir-9 expression is regulated during glucose-stimulated insulin secretion in pancreatic beta-islets[J].Febs J,2011,278(7):1167-1174.

[27] Yu XY，Song YH，Geng YJ，et al.Glucose induces apoptosis of cardiomyocytes via microRNA-1 and IGF-1[J].Biochem Biophys Res Commun,2008,376(3):548-552.

[28] Chen YH，Heneidi S，Lee JM，et al.miRNA-93 inhibits GLUT4 and is overexpressed in adipose tissue of polycystic ovary syndrome patients and women with insulin resistance[J].Diabetes,2013,62(7):2278-2286.

[29] Kornfeld JW，Baitzel C，Konner AC，et al.Obesity-induced overexpression of miR-802 impairs glucose metabolism through silencing of Hnf1b[J].Nature,2013,494(7435):111-115.

[30] Lee H，Jee Y，Hong K，et al.MicroRNA-494,upregulated by tumor necrosis factor-alpha,desensitizes insulin effect in C2C12 muscle cells[J].PLoS One,2013,8(12):e83471.

[31] Davalos A，Goedeke L，Smibert P，et al.miR-33a/b contribute to the regulation of fatty acid metabolism and insulin signaling[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2011,108(22):9232-9237.

[32] Esguerra JL，Bolmeson C，Cilio CM，et al.Differential glucose-regulation of microRNAs in pancreatic islets of non-obese type 2 diabetes model Goto-Kakizaki rat[J].PLoS One,2011,6(4):e18613.

[33] Chuang TY，Wu HL，Chen CC，et al.MicroRNA-223 expression is upregulated in insulin resistant human adipose tissue[J].J Diabetes Res,2015,2015:943659.

[34] Jansen F，Yang X，Hoelscher M，et al.Endothelial microparticle-mediated transfer of MicroRNA-126 promotes vascular endothelial cell repair via SPRED1 and is abrogated in glucose-damaged endothelial microparticles[J].Circulation,2013,128(18):2026-2038.

[35] Gebert LF，Rebhan MA，Crivelli SE，et al.Miravirsen (SPC3649) can inhibit the biogenesis of miR-122[J].Nucleic Acids Res,2014,42(1):609-621.

[36] Balasubramanyam M，Aravind S，Gokulakrishnan K，et al.Impaired miR-146a expression links subclinical inflammation and insulin resistance in Type 2 diabetes[J].Mol Cell Biochem,2011,351(1-2):197-205.

[37] Feng B，Cao Y，Chen S，et al.miRNA-1 regulates endothelin-1 in diabetes[J].Life Sci,2014,98(1):18-23.

[38] He J，Li Y，Yang X，et al.The feedback regulation of PI3K-miR-19a,and MAPK-miR-23b/27b in endothelial cells under shear stress[J].Molecules,2012,18(1):1-13.

[39] He A，Zhu L，Gupta N，et al.Overexpression of micro ribonucleic acid 29,highly up-regulated in diabetic rats,leads to insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes[J].Mol Endocrinol,2007,21(11):2785-2794.

[40] Caporali A，Meloni M，Vollenkle C，et al.Deregulation of microRNA-503 contributes to diabetes mellitus-induced impairment of endothelial function and reparative angiogenesis after limb ischemia[J].Circulation,2011,123(3):282-291.

[41] Feng B，Chen S，McArthur K，et al.miR-146a-Mediated extracellular matrix protein production in chronic diabetes complications[J].Diabetes,2011,60(11):2975-2984.

[42] Ye M，Li D，Yang J，et al.MicroRNA-130a Targets MAP3K12 to Modulate Diabetic Endothelial Progenitor Cell Function[J].Cell Physiol Biochem,2015,36(2):712-726.

[43] Sesti G，Sciacqua A，Cardellini M，et al.Plasma concentration of IGF-I is independently associated with insulin sensitivity in subjects with different degrees of glucose tolerance[J].Diabetes Care,2005,28(1):120-125.

[44] Motohashi N，Alexander MS，Shimizu-Motohashi Y，et al.Regulation of IRS1/Akt insulin signaling by microRNA-128a during myogenesis[J].J Cell Sci,2013,126(Pt 12):2678-2691.

[45] Agarwal P，Srivastava R，Srivastava AK，et al.miR-135a targets IRS2 and regulates insulin signaling and glucose uptake in the diabetic gastrocnemius skeletal muscle[J].Biochim Biophys Acta,2013,1832(8):1294-1303.

[46] Hua Y，Zhang Y ，Ren J.IGF-1 deficiency resists cardiac hypertrophy and myocardial contractile dysfunction:role of microRNA-1 and microRNA-133a[J].J Cell Mol Med,2012,16(1):83-95.

[47] Ling HY，Hu B，Hu XB，et al.MiRNA-21 reverses high glucose and high insulin induced insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes through targeting phosphatase and tensin homologue[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes,2012,120(9):553-559.

[48] Jordan SD，Kruger M，Willmes DM，et al.Obesity-induced overexpression of miRNA-143 inhibits insulin-stimulated AKT activation and impairs glucose metabolism[J].Nat Cell Biol,2011,13(4):434-446.

[49] Zhong X，Liao Y，Chen L，et al.The MicroRNAs in the Pathogenesis of Metabolic Memory[J].Endocrinology,2015,156(9):3157-3168.

[50] Arnes L，Akerman I，Balderes DA，et al.betalinc1 encodes a long noncoding RNA that regulates islet beta-cell formation and function[J].Genes Dev,2016,30(5):502-507.

[51] Wang M，Wang S，Yao D，et al.A novel long non-coding RNA CYP4B1-PS1-001 regulates proliferation and fibrosis in diabetic nephropathy[J].Mol Cell Endocrinol,2016.

[52] Zhou L，Xu DY，Sha WG，et al.Long non-coding MIAT mediates high glucose-induced renal tubular epithelial injury[J].Biochem Biophys Res Commun,2015,468(4):726-732.

[53] Zhu X，Wu YB，Zhou J，et al.Upregulation of lncRNA MEG3 promotes hepatic insulin resistance via increasing FoxO1 expression[J].Biochem Biophys Res Commun,2016,469(2):319-325.

[54] Liu S，Sheng L，Miao H，et al.SRA gene knockout protects against diet-induced obesity and improves glucose tolerance[J].J Biol Chem,2014,289(19):13000-13009.

[55] Carter G，Miladinovic B，Patel AA，et al.Circulating long noncoding RNA GAS5 levels are correlated to prevalence of type 2 diabetes mellitus[J].BBA Clin,2015,4:102-107.

[56] Gao Y，Wu F，Zhou J，et al.The H19/let-7 double-negative feedback loop contributes to glucose metabolism in muscle cells[J].Nucleic Acids Res,2014,42(22):13799-13811.

[57] Moran I，Akerman I，van de Bunt M，et al.Human beta cell transcriptome analysis uncovers lncRNAs that are tissue-specific,dynamically regulated,and abnormally expressed in type 2 diabetes[J].Cell Metab,2012,16(4):435-448.

[58] Divoux A，Karastergiou K，Xie H，et al.Identification of a novel lncRNA in gluteal adipose tissue and evidence for its positive effect on preadipocyte differentiation[J].Obesity (Silver Spring),2014,22(8):1781-1785.

[59] Alvarez ML，Khosroheidari M，Eddy E，et al.Role of microRNA 1207-5P and its host gene,the long non-coding RNA Pvt1,as mediators of extracellular matrix accumulation in the kidney:implications for diabetic nephropathy[J].PLoS One,2013,8(10):e77468.

[60] Ling C ，Groop L.Epigenetics:a molecular link between environmental factors and type 2 diabetes[J].Diabetes,2009,58(12):2718-2725.

[61] Barua S ，Junaid MA.Lifestyle,pregnancy and epigenetic effects[J].Epigenomics,2015,7(1):85-102.

[62] Barres R ，Zierath JR.The role of diet and exercise in the transgenerational epigenetic landscape of T2DM[J].Nat Rev Endocrinol,2016,12(8):441-451.

[63] Ling C ，Ronn T.Epigenetic adaptation to regular exercise in humans[J].Drug Discov Today,2014,19(7):1015-1018.

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.01.003

2016-07-18；

2016-10-28

南華大學研究生創新項目(No.0223-0002-00031).

*通訊作者，E-mail:qinxp333@hotmail.com.

R587.102

A

蔣湘蓮)