補腎生骨顆粒對腎虛血瘀型絕經后骨質疏松癥BMD、E₂、BALP、N—MID的影響

王麗麗 房經武 王金國

摘要 目的：觀察補腎生骨顆粒治療腎虛血瘀型絕經后骨質疏松癥（Postmenopausal Osteoporosis，PMOP）的臨床療效和優勢，為臨床治療絕經后骨質疏松癥提供更多的途徑。方法：選擇符合納入標準的門診或住院治療獲得完整隨訪資料的腎虛血瘀型絕經后骨質疏松癥患者112例，采用隨機對照法，分治療組（口服補腎生骨顆粒）和對照組（口服鈣爾奇D），每組各56例。觀察治療前后2組患者的臨床癥狀和體征好轉情況，以及治療前后2組患者骨密度（BMD），血清雌二醇（E2）、骨堿性磷酸酶（BALP）、N端骨鈣素（N-MID）的變化，比較治療后2組指標改善情況。結果：1）臨床療效：治療組總有效率67.86%與對照組總有效率50.0%比較，差異有統計學意義（P<0.05），療效優于對照組。2）中醫證候療效：治療組的證候療效89.29%與對照組28.57%比較，差異有統計學意義（P<0.05），療效優于對照組。3）治療后，治療組E2升高（P<0.05）；2組BMD治療后比較，差異有統計學意義（P<0.05），治療組骨密度提高明顯；2組BALP、N-MID治療后均降低，2組比較差異有統計學意義（P<0.05），治療組優于對照組。結論：補腎生骨顆粒能夠改善腎虛血瘀型絕經后骨質疏松癥的臨床癥狀，增加BMD，對患者的雌激素水平、神經遞質及骨代謝指標有一定的調節作用，可通過調節患者下丘腦-垂體-卵巢軸功能，增加卵巢激素分泌水平，調節神經遞質，從而減少骨吸收，促進骨形成，改善骨代謝。

關鍵詞 補腎生骨顆粒；腎虛血瘀；絕經后骨質疏松癥；臨床研究

Abstract Objective：Clinical curative effects and advantages of Bushen Shenggu Granules in the treatment of postmenopausal osteoporosis of kidney deficiency and blood stasis type were observed， for providing references for clinical treatment of postmenopausal osteoporosis. Methods：A total number of 112 patients with postmenopausal osteoporosis of kidney deficiency and blood stasis type who met the inclusive criteria and had complete follow-up data were included and randomly divided into the treatment group （56 cases of oral Bushen Shenggu Granules） and the control group （56 cases of oral Gail， D）. Improvement of clinical symptoms and signs and changes in bone mineral density （BMD）， serum levels of estradiol （E2）， bone alkaline phosphatase （BALP）， n-terminal osteocalcin （N-MID） of the two groups before and after the treatment were observed. Results：The total efficacy of the treatment group was 67.86% compared with that of the control group of 50.0%， showing statistically significant difference （P<0.05）. The curative effect of the treatment group was superior to that of the control group. Syndromes curative effect of treatment group was 89.29% compared with that of the control group of 28.57%， with significant difference （P<0.05）. After treatment， there were no changes in serum E2 of the control group after treatment， while serum E2 elevated in the treatment group （P<0.05）. BMD in the control group and the treatment group after treatment showed statistical difference （P<0.05）. Bone density increased significantly and BALP and N-MID lowered in the treatment group after treatment with a statistically significant difference （P<0.05）， and the treatment group was better than that of the control group. Conclusion：Bushen Shenggu Granules for Postmenopausal Osteoporosis of kidney deficiency and blood stasis type has good effect on improving clinical symptoms and may increase BMD， regulate Estrogen levels， neurotransmitters and bone metabolism. It regulates hypothalamus-pituitary-ovarian axis function， promote ovarian hormones， adjust neurotransmitter， in order to reduce bone absorption and promote bone formation and metabolism.

Key Words Bushen Shenggu Granules； Kidney deficiency and blood stasis type； Postmenopausal osteoporosis； Clinical research

中圖分類號：R242；R271.19文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.02.014

絕經后骨質疏松癥（Postmenopausal Osteoporosis，PMOP）是由于絕經后雌激素缺乏而引起的破骨細胞的骨吸收和成骨細胞的骨形成之間的不平衡發生的骨質疏松癥和骨折。

絕經后雌激素水平下降是PMOP發病的主要原因，當血清E2低于40～80 pg/mL時，婦女可發生骨丟失。絕經5年內，雌激素下降速度最快，骨丟失率最多，年丟失率平均為5%。絕經后骨質疏松會引起骨痛，長期骨痛及其所致的運動功能受限甚至抑郁癥等心理癥狀[1]，尤其廣大農村患者及偏遠地區，得不到及時治療和重視，嚴重影響患者日常生活、工作，身心健康。引起骨質疏松骨痛主因是骨吸收增加導致骨小梁破壞、消失以及微骨折，癥狀多見全身骨痛，其中以腰背痛最為常見[2]。絕經后骨質疏松癥屬于中醫“虛勞”“骨痿”“骨痹”之范疇。腎的氣化功能隨年齡增長而逐漸下降，天癸逐漸衰竭，腎虛可引起下丘腦-垂體-性腺軸功能減低，性激素分泌的減少，會引起骨偶聯的動態平衡打破，導致骨吸收大于骨形成，產生骨脆性的增加，易發生病理骨折，所以本病主因腎精虧虛，因補腎中藥能提升和維持機體性激素水平，改善骨質疏松，這一理論得到多項研究的證實[3]。

本課題針對絕經后婦女骨質疏松癥患者由于卵巢功能衰退、雌激素分泌減少，易出現骨量丟失、骨質疏松癥狀及疲倦、易激動、煩躁、輕度抑郁、失眠、潮熱、盜汗等癥狀[4]，以及中醫腎虛血瘀病機，從中醫補腎活血、生骨強筋治法上，對口服補腎生骨顆粒治療腎虛血瘀型PMOP進行臨床研究，對患者骨密度（BMD），血清雌二醇（E2）、骨堿性磷酸酶（BALP）、N端骨鈣素（N-MID）進行檢測，并對結果進行相關性分析以探討其作用機制。本研究目的在于觀察補腎生骨顆粒治療絕經期骨質疏松癥的臨床療效并結合生殖內分泌激素、骨代謝指標等現代醫學的客觀指標，初步探討其作用機制。研究證明補腎中藥能促進成骨細胞的形成，抑制破骨細胞的骨吸收，活血中藥能促進骨的毛細血管再生，促進成骨細胞的再生成骨。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇日照市中醫醫院2012年8月至2014年12月符合納入標準的婦產科門診治療獲得完整隨訪資料的腎虛血瘀型絕經后骨質疏松癥患者112例。將其隨機分為治療組和對照組各56例，年齡40～70歲自愿接受本次臨床試驗的患者。

2組患者年齡（歲）、絕經年限（年）的比較，治療組和對照組患者在年齡比較，差異無統計學意義（P>0.05），2組絕經年限比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2組患者治療前E2、骨密度、N-MID及BALP檢測結果比較，經統計學分析，治療組與對照組在治療前E2、骨密度、N-MID及BALP檢測結果比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

1.2 診斷標準

1.2.1 絕經診斷標準 參考《婦產科學》人衛教材第8版的診斷標準。

1.2.2 絕經后骨質疏松癥診斷標準 參考2013年歐洲絕經后婦女骨質疏松癥的診斷及治療指南及原發性骨質疏松癥診治指南（2011年）[5]制定。

1.2.3 腎虛血瘀型中醫辨證標準

參照中華人民共和國衛生部頒布《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]（2002年）及《中醫婦科學》[7]新世紀全國高等中醫院校規劃教材（張玉珍主編）的絕經后骨質疏松癥的相關診斷標準擬定。

主癥：腰背四肢酸痛，全身時發骨痛，痛有定處，或痛處拒按，筋肉攣縮，部分有骨折，腰膝無力，遇勞更甚，甚至駝背彎腰，活動受限。

次癥：下肢酸軟乏力，或畏寒肢冷，下肢抽筋，或有輕微外傷或久病史。

舌脈：舌淡暗或暗紅，有瘀斑，苔白，苔少或無苔，脈沉細弱或弦細等。

以上主癥必須，次癥符合2項或以上，參照舌脈即可確診。

1.2.4 中醫證候評分標準

腰背四肢酸痛：0分：正常，無痛；

2分：較輕，偶爾出現疼痛；

4分：疼痛經常發作，較輕，不影響日常生活；

6分：持續疼痛，較重，影響日常工作、生活、和睡眠。

下肢酸軟：0分：正常，下肢無骨痛；

1分：行走30 min后偶有下肢酸軟；

2分：行走30 min內感下肢酸軟關節疼痛；

3分：站立、行走即感下肢酸軟關節疼痛。

下肢抽筋：0分：無；

1分：偶有抽筋；

2分：每天有抽筋，但疼痛程度較輕；

3分：每天有抽筋，而且疼痛程度較重。

舌象：0分：正常；

1分：舌淡暗或暗紅，苔白；

2分：舌淡暗或暗紅，有瘀點，苔白；

3分：舌淡暗或暗紅，有瘀斑，苔白。

脈象：0分：正常；

1分：脈沉；

2分：脈沉弦細；

3分：沉細弱。

1.2.5 腰背四肢骨痛評分

采用視覺模擬評分法（Visual Analogue Scale/Score，VAS）：是將疼痛的程度用0至10共11個數字表示，0表示無痛，10代表最痛，患者根據自身疼痛程度在這11個數字中挑選一個數字代表疼痛程度。

0分：無疼痛；

3分以下：患者感覺輕度疼痛，能忍受；

4～6分：患者疼痛影響休息及睡眠，可以忍受，需要臨床處理；

7～10分：患者感覺漸強烈的疼痛強烈難以忍受。

1.3 納入標準 符合西醫診斷標準和中醫辨證標準；

女性，年齡40～70歲，絕經1年以上；

患者均同意并簽定臨床研究治療知情同意書。

1.4 排除標準 繼發性骨質疏松癥，如腫瘤、糖尿病、甲亢、血液病等疾??；

合并有其他系統嚴重疾病者；

最近1個月用過中藥或雌激素替代、降鈣素、雙磷酸鹽治療骨質疏松者；

有藥物過敏或過敏體質（指對2種以上的藥品或食品過敏或對本次試驗用品已知成分過敏）；

依從性不高或不愿意配合者。

1.5 治療方法

治療組：口服補腎生骨顆粒（藥材從康仁堂醫藥股份有限公司同批采購，由杜仲12 g、熟地黃12 g、黃芪12 g、骨碎補12 g、淫羊藿9 g、菟絲子9 g、枸杞子9 g、當歸9 g、白芍9 g、山茱萸9 g、丹參9 g、桃仁9 g、紅花6 g、牛膝10 g、甘草3 g組成，北京康仁堂集團免煎顆粒劑，室溫保存待用），1袋/次，2次/d，早晚各1次，溫開水沖服，連服3個月。

對照組：予鈣爾奇D片600 mg（惠氏制藥有限公司批準文號：國藥準字H10950030），2次/d，早晚各1次口服。

觀察期間，嚴禁患者使用其他治療骨質疏松癥和影響骨代謝的藥物。

1.6 觀察指標

1.6.1 觀察方法

2組患者服用3個月和6個月后，對臨床療效觀察、中醫證候療效觀察、癥狀好轉率、主癥（腰酸背痛、四肢骨痛）的好轉情況研究分析；

觀察患者3個月和6個月的體征和臨床癥狀，記錄探討中醫證候積分的變化；

患者服用3個月和6個月后，2組患者按病情分級進行療效總結分析；2組病例口服藥物3個月和6個月后，觀察患者骨密度（BMD），血清雌二醇（E2）、骨堿性磷酸酶（BALP）、N端骨鈣素（N-MID）；

患者服藥6個月后，觀察2組病例口服藥物不良反應情況。

1.6.2 療效性觀測 治療后2組臨床效果對比、中醫證候積分和效果對比、中醫癥狀好轉率和主要癥狀積分好轉對比。

1.6.3 骨密度 所有病例治療前后分別應用雙能X線吸收測定法（DEXA）檢測骨密度；高能：80Kev≥，能量≥70Kev，低能：≤40Kev檢測部位：腰椎腰椎（L2～4）骨密度、左股骨頸，用藥前后各檢查一次進行比較。

1.6.4 骨代謝相關指標 2組治療前與治療后3個月、6個月分別測量血清雌二醇（E2）（采用德國羅氏診斷有限公司雌二醇診斷試劑盒，用電化學發光法檢測）、N端骨鈣素（日本日立7600型，羅氏試劑，速濾法測定）、骨堿性磷酸酶（BALP）檢測采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA），所用試劑由英國艾狄斯（IDS）公司提供，并比較治療前后的變化。

1.6.5 安全指標監測 肝腎功能、血、便、尿常規檢查，心率，血壓、心電圖檢查，用藥前后各檢查一次。

1.7 療效判定標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]并結合本研究的實際情況制定。

1.7.1 臨床療效判定標準

顯效，腰酸背痛癥狀消失，骨密度增加；

有效，腰酸背痛癥狀明顯好轉減輕，骨密度無明顯改變；

無效，骨密度、腰背酸痛無好轉。

1.7.2 中醫癥候療效判定標準

采用尼莫地平法計算：[（治療前評分-治療后評分）/治療前評分]×100%

臨床治愈：中醫臨床癥狀、體征基本消失，證候評分好轉≥90%；

顯效：中醫臨床癥狀、體征明顯好轉，證候評分好轉≥70%，<90%；

有效：中醫臨床癥狀、體征好轉，證候評分好轉≥30%，<70%；

無效：中醫臨床癥狀、體征無明顯改善，甚至加重，證候評分好轉不到30%。

1.8 統計學方法

所有數據均輸入計算機，用EXCEL2003管理，數據采用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析，所有計量資料均采用（±s）（均數±標準差）方式表示，根據統計學的原理和規則，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，等級資料比較采用ridit分析。檢驗標準P采用雙側檢驗的方式，以P<0.05，P<0.01為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效比較 從表3可見，經統計學分析，2組臨床療效比較，治療組的總有效率優于對照組。

2.2 中醫證候評分比較 由表4可知，經統計學分析，治療后治療組與對照組在證候評分方面差異有統計學意義（P<0.05）。治療前后治療組組間比較差異有統計學意義（P<0.05）；對照組組間比較差異無明顯統計學意義（P>0.05）。

2.3 中醫證候療效比較 表5可見，中醫證候療效對比，治療組能中醫證候顯著好轉，治療后組間總有效率對比統學檢驗差異有統計學意義（P<0.01）。

2.4 單項癥狀改善對比

2.4.1 2組各單項中醫癥狀好轉率比較 從表6可見，治療組與對照組在各單項中醫癥狀好轉率對比，腰背四肢骨痛、腰酸背痛、腰背關節畏寒、下肢酸軟關節痛方面治療組優于對照組，經比較，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.4.2 主癥（腰背四肢骨痛）評分比較 表7可見，治療組可降低腰背四肢骨痛評分，治療前后自身對比經統計學檢驗差異有統計學意義（P<0.05）；治療后組間比較經統計學檢驗差異有統計學意義（P<0.05）。

2.5 治療后E2、骨密度、N-MID及BALP檢測結果比較 由表8可知，治療后治療組E2、骨密度、N-MID及BALP有明顯改善，與對照組比較差異有統計學意義（P<0.05）。由表9可知，治療組治療3個月后與治療6個月后比較，E2、骨密度、N-MID及BALP均逐漸好轉，差異有統計學意義（P<0.05）。對照組治療3個月后與治療6個月后比較，N-MID、BALP逐漸下降，差異有統計學意義（P<0.05），E2、骨密度比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

2.6 安全指標及藥物不良反應監測 各組用藥后安全性指標檢測未發現明顯變化。所有患者服藥期間無過敏反應，無明顯不良反應，安全性好。

3 討論

中醫并無骨質疏松癥并名，根據其疼痛，肢體痿軟，筋骨拘攣等主要臨床特征應相當于中醫學“骨痹”“骨痿”“骨枯”等病的范疇。

中醫認為婦女絕經前后，腎氣漸衰，天癸將絕，沖任二脈空虛，經血虧虛，臟腑失于濡養，陰陽失調而發本病，對圍絕經期綜合征的認識主要從臟腑功能分析，其中密切相關的臟腑是腎、肝、心、脾，且多數醫家認為腎虛是其本[8]。

現代研究認為：女性進入圍絕經期后卵巢功能衰退，卵泡對FSH敏感性降低，下丘腦中樞反饋性增多，GnRH的分泌，FSH及E2水平上升，E2甚至高于卵泡期。而隨著卵巢功能的衰退，黃體功能不良，P分泌逐漸減少。LH在此期仍處于正常范圍內[9]，腎虛時伴隨著下丘腦-垂體-性腺軸功能的紊亂，而女性卵巢功能的盛衰、雌激素水平的低下與否正是絕經后骨質疏松癥發病與否的關鍵。

脾胃功能失常會影響鈣、維生素D、蛋白質以及微量元素等營養物質的吸收，從而引發和加重骨質疏松癥[10]。所以先天必依賴后天而不斷充養，脾虛失健是骨質疏松癥的重要病機[11]。結合PMOP的病機多為“本虛標實”，補腎活血方藥同時具有“瀉實”和“補虛”的作用，“瀉實”表現為：改善患者血液“濃、凝、粘、聚”的狀態，改善骨內微循環，改善卵巢功能，使絕經后婦女內分泌系統紊亂得到調整[12]。黃建華等認為加味左歸丸治療絕經后骨質疏松癥肝腎不足證可能機制是起到類雌激素樣作用，抑制了破骨細胞的產生和骨的吸收，使成骨細胞活性增強，改變絕經后的高轉換狀態，從而提高骨密度[13]。血瘀會造成骨小梁內微循環障礙，導致血液中的鈣及營養物質不能正常的進入骨細胞，從而使骨細胞的能量代謝發生紊亂，骨形成抑制，黃思敏等應用補腎健脾化瘀方治療絕經后骨質疏松癥療效較好[14]。李明等將PMOP的病因病機歸納為腎精虧虛、脾胃虛弱、肝血不足、瘀血阻滯等，治療以溫補腎陽、健脾益氣、行氣活血為主的方法治療絕經后骨質疏松顯示了好的結果[15]。通過對骨質疏松患者骨組織形態的分析發現，微循環的變化參與了骨小梁內部組織的改變，并導致了骨力學強度下降。血瘀是骨質疏松的病理產物和促進因素[16]，脈絡氣血瘀阻在骨質疏松的發生和發展中具有重要意義[17]。

在復方中藥方面，普遍認為腎虛是絕經后骨質疏松的主要病機，此外與肝脾不足、血瘀痰濁等密切相關，主要論述了補腎法在臨床上治療絕經后骨質疏松中的應用[18]。

現代醫學認為骨質疏松癥骨痛的原因主要是骨內壓增高。骨內高壓持續存在，骨內血流動力學和血液流變學發生異常，互相作用，骨組織缺氧缺血加重，引起微循環障礙，無法保證骨重建的正向平衡，而微循環改變是血瘀證的重要客觀指標，因此骨內高壓與骨質疏松血瘀密切相關[19]。

本研究認為PMOP病位在骨，與腎、肝、脾密切相關，本病多為“本虛標實”，主要病機為腎精虛少，骨髓乏源，血運無力而成血瘀、經脈不暢等。補腎活血方藥同時具有“瀉實”和“補虛”的作用，因此治療的主要原則就是補腎活血、益肝健脾、生骨強筋。近年來補腎活血中藥治療骨質疏松癥的作用已經被臨床研究證實，其作用是通過多種途徑改善骨代謝，調節骨吸收和骨形成之間的平衡，有效的恢復和維持骨量。

補腎生骨顆粒以杜仲、熟地黃為君藥，能補益肝腎，生骨強筋。杜仲等為強化腰府之品以補益肝腎，熟地黃滋腎陰。骨碎補、淫羊藿、枸杞子、山茱萸、菟絲子為臣藥，溫補腎陽，活血續骨。骨碎補溫腎壯骨，促進骨鈣吸收和骨鹽形成[20]。佐以當歸、白芍、丹參、桃仁、紅花、黃芪，調經活血，補益精血。牛膝歸肝腎經，與當歸、白芍、桃仁、紅花等活血藥相配，引藥歸經，既能活血祛瘀，又能補益肝腎，強筋健骨。縱觀全方，諸藥合用，陰陽并補，標本兼顧，補中寓通，補而不滯為其特點，其協同作用，多靶點、多環節地發揮作用，體現了中醫辨證論治的指導思想。

本研究結果顯示，治療組的總有效率為67.86%，高于對照組50.0%，有顯著的統計學差異（P<0.05），證明補腎生骨顆粒臨床療效確切，推測其機制與促進骨形成、減少骨吸收有關，可明顯改善絕經后骨質疏松患者的臨床癥狀，降低骨痛，提高骨密度，達到防治絕經后骨質疏松的目的。補腎生骨顆粒對腎虛血瘀型絕經后骨質疏松癥改善臨床癥狀有較好的效果，而且可使BMD增加，提示補腎活血、益肝健脾、生骨強筋是治療PMOP的有效方法?？诜a腎生骨顆粒對患者的雌激素水平、神經遞質及骨代謝指標有一定的調節作用，可通過調節患者下丘腦-垂體-卵巢軸功能，增加卵巢激素分泌水平，調節神經遞質，從而減少骨吸收，促進骨形成，改善骨代謝。補腎生骨顆粒治療組和對照組均能降低血清骨堿性磷酸酶水平，治療組降低堿性磷酸酶水平更明顯，能夠降低骨吸收，促進骨合成，并且治療后組間比較有統計學意義（P>0.05）。本研究中納入病例的N-MID水平較低，治療組為（15.36±4.28）ng/mL，對照組為（15.20±4.01）ng/mL，說明患者的骨轉換率較高。2組治療前后自身比較均有統計學意義（P<0.05），說明2組均可以降低骨鈣素，但治療后組間比較經統計學檢驗差異有統計學意義（P<0.05），說明在降低骨鈣素方面，2組的療效有差別，治療組優于對照組，補腎生骨顆粒對絕經后骨質疏松癥患者有抑制骨吸收，降低骨轉換率，改善骨代謝水平，延緩PMOP的進展的治療趨勢。本研究收集觀察病例仍舊較少，時間倉促，還需進一步擴大觀察樣本和觀察時間，嚴格執行BMD、血清E2、BALP、N-MID的監測及患者隨訪，對補腎生骨顆粒還需進一步辨證篩選用藥，以期從補腎生骨活血化瘀方面提高療效，并根據現代醫學探討機制。

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