徐希平：中國人的疾病與世界級的發現

醫藥研發這事說白了，就是以成敗論英雄。在無數個坎坷崎嶇、噪音頻起的歲月里，科學家們的內心如果稍有個人榮辱的計較，便不會有百折不撓的堅持。

徐希平從37歲開始，用人生最寶貴的18年時間研究我國高血壓與腦卒中的關系，歷經質疑和磨難，最終使H型高血壓這一醫學概念獲得學術界認可，他創立的深圳奧薩醫藥有限公司（以下簡稱“深圳奧薩”）同時開發出針對H型高血壓的創新藥物馬來酸依那普利葉酸片（依葉）。國家衛生計生委十二五《醫藥衛生重大科技成果展示匯編》指出，“控制H型高血壓與預防腦卒中”系列成果在全國推廣應用后，每年可預防約1百萬例腦卒中發生，將為國家節約1110億元醫療衛生費用。

這就是徐希平，曾經的赤腳醫生，后來的哈佛學子，實實在在的為中國人做出異乎尋常的貢獻，匠心獨運、嘆為觀止。此事意義之深刻，在于裂石流云般的告訴中國醫藥界，當中國特色的臨床問題無法照搬他國經驗來解決時，中國人自己必須行動起來。徐希平回到中國后，從流行病學調查開始，對國內腦卒中病因進行了深入分析和大量調研，發現中西方人群在心血管疾病的遺傳和環境等因素上存在著顯著差異，以此為切入點，最終發現并命名H型高血壓，找到預防腦卒中這一公共衛生難題的重心。

不僅如此，針對這一巨大的發現，徐希平在藥物研發上大膽探索，以解決臨床需求為目標，選擇了一條包含拓展藥物組份新適應癥的復方藥物創新之路。在滿足臨床需求的原則下，徐希平從發現H型高血壓，到開發出I類新藥依葉，進而研發用于精準醫學實踐的“MTHFR”基因診斷試劑盒，并將科研成果延伸到“H型高血壓與腦卒中防控惠民工程”，直到最終證實依葉有效降低腦卒中發病率，整個鏈條堪稱完美！其智慧和手筆體大思精、波瀾老成。

2017年8月，徐希平在北京一家咖啡廳里接受了E藥經理人專訪。他快樂地沉浸在科學探索的描述中，臉上掛滿了喜悅，將自己的科學發現講解得非常清楚，既明白又有趣，言談率直、輕松，飽含熱情。

科學探索是一個極為復雜的過程。觀察、歸納、證明、假說等等科學研究環節到底有種怎樣的關聯？對科學探索的過程到底能否作出某種條理化的總結和概括？對這些問題的敘述，既是一個宏大的愿望，又是一個迷人的陷阱。

山重水復 柳暗花明

人最可怕的不是無知，而是自己無知卻不知道。將無知放在疾病認知上就意味著正在發生更多的死亡。把對疾病的求知放在智者身上，在過去漫長的歷史中就意味著等待，等待發達國家開發的創新藥物。

腦卒中高居我國居民死因首位，每年新發病人約250萬，死亡人數超過150萬，發病和死亡率仍呈上升趨勢。而在美國腦卒中發病和死亡率逐年下降，發達國家經降壓治療的高血壓患者腦卒中與心肌梗塞發病率的比例約為1∶1，而中國約為6～10：1，因此國際醫學界對腦卒中的重視遠低于心肌梗塞。那么，問題來了：為什么中國人會栽在腦卒中手里？對中國人群更有效的腦卒中防治新藥什么時候才能到來？中國的疾病譜什么時候得到世界關注？

只有在人們放棄了地球不動的概念的時候，才可以發現行星運動的規律。愛因斯坦說：“科學不能僅僅在經驗的基礎上成長起來，在建立科學時，我們免不了要自由地創造概念，而這些概念的適用性可以后驗地用經驗方法來檢驗。”。

徐希平從1993年開始，踏上了科學探索之路，先期是在中國開展慢性病的流行病學調研，前后投資上億元，對數十萬人群進行長期追蹤隨訪，也包括后來兩萬余名高血壓患者的大型隨機對照試驗。建立國內最大的心血管病高危人群前瞻性研究隊列，啟動了一場浩浩蕩蕩的科學探索與發現。

接下來，就讓我們回到歷史現場，還原這奇跡般的科學發現：

首先，通過大量基礎研究確認，同型半胱氨酸（HCY）是導致心腦血管病風險升高的一種危險因子。進一步的流行病學研究顯示，高HCY血癥與缺血性心臟病、腦卒中都有關系，但與腦卒中關系更為密切。為什么HCY高？因為缺乏葉酸。美國人群葉酸缺乏者比例不到1%，而中國是20%～60%。

其次，不僅是葉酸的因素，還有基因—HCY密切關聯的一個基因，叫亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR C677T），當這個基因發生突變后，人體對葉酸的代謝和利用能力，就只有正?；蛐偷娜种?。攜帶有這個突變基因型的人群，在中國占了25%，而在白種人僅有10%，超過兩倍的差距。

綜合來看，高HCY血癥和高血壓同時存在時，具有協同作用，也就是說如果血壓不高，僅HCY高，則增加腦卒中的風險可能10%左右，但是如果兩者都高，腦卒中風險就可能幾倍或十幾倍地上升。高HCY血癥原因包括葉酸攝入不足，葉酸吸收、消化、代謝障礙以及MTHFR發生突變（677 TT基因型）等，伴有HCY水平升高的高血壓即被定義為H型高血壓，其卒中發生風險大大高于單純高血壓。

如果說徐希平的科學探索到此為止，將這一發現告訴世人，然后轉身繼續自己的其他研究，那么就沒有后來的精彩故事。彼時，他的身份只是哈佛大學公共衛生學院的一名教授。科學家對未知世界的好奇、勇氣和擔當促使徐希平繼續進行探究，并沖向自己從未涉及的藥物研發領域，他的目標是最大程度降低H型高血壓患者發生腦卒中的風險，他要親手摘掉高懸在高血壓患者頭上，導致中國人第一死因的這顆災星。

2000年，作為哈佛大學群體遺傳研究室首任主任的徐希平以評委身份參加了美國NIH基金關于藥物基因組方面的評審，由此了解到了全世界科學家在藥物基因組方面的最新進展。全基因組關聯分析（GWAS）已有數年，但是真正對慢性病，比如心腦血管疾病，找到某個基因，確證與心腦血管疾病有重要關聯，其實是一件極不容易的事。徐希平告訴E藥經理人，在自己長年遺傳流行病學研究中，在評價基因篩選與疾病關系及其解決方案、意義時，他有三個原則：首先，這個基因一定要和疾病有關聯；第二，這個關聯有一定的頻率：MTHFR 677TT基因的頻率，在中國占25%，說明頻率已經很高了；第三，篩選到這個基因可能突變以后，應該有糾正基因缺陷的措施。如果只是篩選，沒有任何干預措施，只會增加人的心理負擔。

顯然，MTHFR 677TT基因、腦卒中、葉酸三者符合這個三原則。于是，徐希平帶領科研團隊，以藥物基因組學研究為先導，將增加新適應證與復方創新藥兩種途徑結合，通過分析大量的藥物基因組學成果和臨床循證醫學證據，依葉的構想逐步清晰起來。用依那普利和葉酸的組合來控制H型高血壓，不僅可以較單純降壓，更有效預防腦卒中，還可能會在降低其它靶器官損害上具有協同作用，尤其適合H型高血壓高發的中國人群。

葉酸預防腦卒中、H型高血壓等學術觀點的提出并非一帆風順，曾遭到多方質疑。例如2006年《新英格蘭醫學雜志》發表文章稱，對歐美國家5000余例受試者的研究發現，補充葉酸降低HCY并無心血管獲益，這使人們對葉酸治療的必要性產生懷疑。此后5年多時間，徐希平團隊開展了多項臨床研究，在國際頂尖級醫學雜志平臺上提供了一個又一個確鑿的科學證據，直到2011年8月，全球42家研究機構的46名科學家在《柳葉刀》上聯名發表了一篇補充葉酸RCT研究的薈萃分析，指出在葉酸攝入充分或谷物強化葉酸地區，采用降低HCY的方法預防卒中預期應該是無效的，但在葉酸攝入不足地區其預防卒中的作用可能會相當重要。2015年初， 由北京大學第一醫院霍勇教授擔綱的“中國腦卒中一級預防研究（CSPPT）”在國際權威的《美國醫學會雜志》（JAMA）發表，證明與單純降壓藥相比，依那普利葉酸可進一步降低高血壓患者的卒中風險達21%！醫學界為之振奮，懷疑的陰霾一掃而光。

輕舟已過萬重山

推動原子彈研發的重要人物費曼在《發現的樂趣》中說，你要把一個問題的重要性乘以你解決這個問題的可能性。如果你能把這些因素有機結合起來考慮，你就不會在一個重大的課題上浪費時間、一無所獲，或者把生命浪費在解決一大堆別人也能解決的小問題上。

徐希平團隊的研究成果已相繼被《歐洲腦卒中防治指南》、《美國腦卒中二級防治指南》和《美國腦卒中一級防治指南》做為重要證據引用，2011年納入《中國高血壓防治指南2010》，新藥依葉2013年進入國家基本藥物目錄，配套的MTHFR基因診斷試劑盒于2011年上市，成為首個應用于常見心腦血管疾病的個體化醫學診療產品。

CSPPT研究石破天驚，JAMA給予的評價是：精準設計完勝其余（Targeted Trial Trumps the Rest）！CSPPT成為我國心腦血管疾病新藥研發史上的一個標志性事件，國家衛計委在“十二五期間醫藥衛生科研領域優秀代表性成果”中指出：CSPPT探索出一條中國特色的心血管防治之路，而且為全球腦卒中預防開出了一張科學循證、靶點明確、療效顯著的“中國處方”。CSPPT還是近年國際十大臨床試驗中唯一一個由中國企業牽頭的研究，以此為源頭，徐希平團隊在過去兩年半時間里已發表論文58篇，總影響因子400多分。

在中國，腦卒中占全部總死亡率約22%，其致殘率高達80%，農村高于城市，幸存的患者忍受疾病的折磨和昂貴的治療費，由于需要長期照顧，往往一人得病拖垮全家。徐希平從發現H型高血壓進而開發出新藥，按說已經完成了使命，但他始終關注的是臨床需求，是患者對治療藥物的可及性。任何醫學發現、任何藥物如果最終沒有解決患者的疾苦，在徐希平眼里都是不能接受的。

2016年，山東省榮成市“H型高血壓與腦卒中防控惠民工程”被納入全國人大和政協兩會的提案中，這就是著名的“榮成模式”。受生活方式等影響，榮成腦卒中發病率居全國前列。自2014年3月起，榮成正式啟動H型高血壓與腦卒中防控惠民工程，為全市年滿35周歲居民提供免費檢測、登記、管理、咨詢、診療、藥品發放等服務，將H型高血壓納入醫保慢病管理，對患者加大規范管理力度，對腦卒中高風險人群給予及時干預、治療，最大程度降低發病可能。

努力終得回報，在過去兩年多時間，在全國腦卒中發病率上升8%的背景下，榮成市同期腦卒中發病率卻降低15.4%！榮成還將啟動“10萬高血壓患者隊列調查”、“腦卒中精準預防研究”、“腦卒中二級預防研究”等工作，力爭將高血壓規范管理率達到80%以上，將榮成市建設成全國高血壓規范管理和腦卒中預防的示范基地。

藥物需求來自臨床，開發藥物滿足臨床，這就是徐希平科研工作的的整體觀和頂層設計。他的腳站立在中國鄉間，大腦里裝的是世界處方。在哈佛大學期間，徐希平是位列NIH（美國國立衛生研究院）基金（RO1）資助全美科研人員第四、哈佛第一的科學家，他發表的SCI論文350多篇，H指數51，Elsevier全球發布中國“高被引”學者，他連續兩年位居醫學領域第一。他是中國赤腳醫生走向哈佛教授的勵志傳奇，也是從哈佛教授回到中國鄉村的拳拳赤子。2016年依葉位列ACEI類降壓藥國內銷售第三名，也是復方降壓藥銷售十強中的唯一國產藥。

E藥經理人問到耳順之年的徐希平今后打算時，他說：“主要還是腦卒中預防這個主攻方向，因為我國人群腦卒中的剩余風險依然很高，還有很多其他原因。高血壓本身也不是那么簡單，比如難治型高血壓，伴有其他危險因素的高血壓。針對不同類型的高血壓，如何選擇降壓藥，如何聯用降壓藥，血壓應該控制在什么水平？都需要有中國人自己的循證醫學證據。今天上午我和意大利高血壓協會主席交流的內容就是中國和歐洲的一個聯合科研方案，我們將與國內外專家合作，開啟一系列腦卒中預防的循證醫學研究……”

這位來自中國腹地的流行病學專家，一如既往地行走在患者中間，心之所系，仍然是臨床需求。

人只有放下自己，才可以得到世界。