嚴海：山在那里

每周末，嚴海都會去登家附近的一座山。山并不太高，每次登頂只需要半個小時的時間。他說他不追求速度，只為享受攀登的過程。與此同時，嚴海也正在攀登他科研上的另一座高峰。

嚴海和他創(chuàng)立的北京科信美德生物醫(yī)藥科技有限公司（以下簡稱“科信美德”）正在推進全球第一個胰高血糖素受體抗體藥REMD-477的臨床試驗工作。這是一個全新的糖尿病治療機制，或?qū)⑻峁┮粋€糖尿病的全新臨床治療方案，大大降低胰島素的耐藥性和不良反應。

其實當一個科學家認準了他的研究方向，一定會一往直前，心無旁騖。他的決心和激情旁人或者無法理解，不過嚴海認為這是一個科學家最重要的特質(zhì)：相信科學，還要對科學要熱情似火。在降胰高血糖素這條研發(fā)賽道上，科信美德沒有同路人，每一步前進都是自己跟自己較勁，每一點堅持都源自他們對科學的自信。

這個研究在生物學上是正確的

REMD-477是嚴海在安進18年科研生涯中積累的重要成果。

40多年前，美國德克薩斯州西南醫(yī)學院終身教授Roger H. Unger博士發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者都會有胰高血糖素的異常升高。因此他提出，糖尿病不光是胰島素缺乏造成的，而是胰島素和胰高血糖素的不平衡造成的，干擾胰高血糖素升高血糖的機制，也可以降低血糖的濃度，最終達到治療糖尿病的目的。

然而，前人根據(jù)這一理論曾嘗試過研發(fā)相關(guān)小分子藥物，結(jié)果均以失敗告終。所以這一理論在REMD-477出現(xiàn)之前的很長時間，僅僅是未經(jīng)證實的假說。

嚴海1991年在美國康奈爾大學醫(yī)學院獲得細胞和分子生物學博士學位，后在美國紐約大學醫(yī)學院從事博士后研究，并成為抗癌藥索坦專利發(fā)明人之一。1994年，嚴海進入以研發(fā)實力著稱的國際知名生物制藥公司安進，從事大分子藥物研發(fā)。在鉆研內(nèi)分泌代謝研究7年之后，嚴海主動申請轉(zhuǎn)到安進公司的蛋白研究系，并擔任蛋白系科學總監(jiān)。在此期間，嚴海啟動并領(lǐng)導了多個科研項目，創(chuàng)立了領(lǐng)先世界的G蛋白偶聯(lián)受體抗體平臺。借助這一平臺，研制出了以降胰高血糖素為機制的抗體分子藥REMD-477，嚴海是四個專利發(fā)明人之一。

不過，因為安進的研發(fā)項目的調(diào)整，糖尿病領(lǐng)域的研發(fā)項目被全部擱置。但嚴海堅信這個項目的方向，如果能夠開發(fā)出新藥，對于糖尿病治療將是一次顛覆。2011年，在安進工作了18年的嚴海離職在美國創(chuàng)業(yè)，與他在安進時的合作伙伴Tom Boone共同成立瑞美德生物醫(yī)藥有限公司。成立之初，嚴海就決定，重啟REMD-477的臨床研究。

嚴海的創(chuàng)業(yè)之初組建團隊很像某個好萊塢大片的橋段：一位絕世高手為了拯救世界重出江湖，于是個個深懷絕技的昔年好友鼎力相助，組成了一個超豪華的無敵陣容。

創(chuàng)業(yè)團隊6個人，都是嚴海安進工作時期的從事蛋白和抗體新藥研發(fā)的同事。都有著10到20多年的研發(fā)工作經(jīng)驗。在嚴海的眼中，這種組合是完美的，有別于IT類年輕人占主導的高科技公司，在生物醫(yī)藥公司里，團隊豐富的研發(fā)經(jīng)驗和科學視野至關(guān)重要。

按照慣例，安進幾乎不會將項目授權(quán)給規(guī)模小的制藥公司來進行研發(fā)，像瑞美德這樣規(guī)模的初創(chuàng)型公司能獲得授權(quán)的幾率更是微乎其微。不過18年在安進的工作經(jīng)歷，讓嚴海在業(yè)界收獲了好口碑，而精英團隊成員與安進公司也淵源頗深，這讓安進最終授權(quán)瑞美德開展REMD-477的研究。

彼此熟悉，對REMD-477項目生物學上的認同，讓這個平均50多歲研發(fā)團隊異常穩(wěn)定，幾年來沒有人離開。

比如擔任首任臨床副總裁與首席醫(yī)療官的施志清，之前剛從安進退休，出于對項目的認可，再次出山。在他的領(lǐng)導下，公司成功地和FDA溝通成功，去除了項目的臨床暫停令，證明了藥物在1型糖尿病動物模型中的功效，在美國科學院雜志上發(fā)表了公司成立后第一篇科學文章，在美國同時申請并且啟動了針對1型和2型糖尿病的臨床試驗，申請到了美國NIH的用于1型糖尿病臨床的150萬美元的無償支助。

2013年，嚴海在上海虹橋機場的咖啡廳里，與北京科信必成創(chuàng)始人王錦剛一拍即合，只用了半個小時就達成了投資意向。之后，北京市市長王安順到美國訪問，接觸到嚴海團隊，希望將嚴海這個項目引入中關(guān)村。因為藥物在美國上市之后引入中國，會晚5～10年。為了藥物能夠盡快在中國上市，也看重中關(guān)村對創(chuàng)新項目的政策扶持。2014年，科信美德正式成立，落戶中關(guān)村。開始了在中美兩國同步研發(fā)之路。

生物醫(yī)藥創(chuàng)新不是錢堆出來的

嚴海最近一次回國是在年初，科信美德接受九芝堂約3.99億元的投資。

嚴海說，他最大的說服力在于，這些研發(fā)團隊的人員既是這個項目最初的研發(fā)者，也是這個項目的首輪投資人。也就是說，他們押上的是對自已研發(fā)的信心和資金。他對投資人沒有許諾，只有研發(fā)的最新進展。

很多人認為生物醫(yī)藥研發(fā)是錢堆出來的，但嚴海完全不同意這樣的觀點，在他看來，如果生物學研究的方法是錯誤的，那再多的錢也沒有用處。

傳統(tǒng)上，使用外源胰島素是治療1型糖尿病的唯一途徑，但該療法無法預防血液中升高的糖基化產(chǎn)物可能對心血管系統(tǒng)的長期損害，還可能引發(fā)低血糖甚至致命的風險。而REMD-477的研發(fā)可以為治療1型糖尿病開辟了一條提高治療安全性的新思路。

嚴海認為這種治療理論像極了中醫(yī)理論的“陰陽平衡”原理：正常的人體陰陽是平衡的。代入糖尿病治療，胰島素能降血糖為“陰”，胰高血糖素升血糖為“陽”。而在糖尿病治療領(lǐng)域，過去一味增加胰島素的濃度來降低血糖，但是忽略了調(diào)節(jié)“陽”的一面，即降低胰高血糖。出于這一設(shè)想，從另一個通路出發(fā)，通過降低過度活化的胰高血糖素信號，也可以恢復人體血糖正常。

在美國的臨床前研究，已經(jīng)證實了REMD-477對1型和2型糖尿病動物模型的有效性。之后，嚴海的團隊與假說的提出者Unger博士合作，歷時一年左右，在4種1型糖尿病動物模型上完成了理論驗證，也為開展REMD-477在1型糖尿病患者的臨床Ⅰ期試驗打下了基礎(chǔ)。

REMD-477的臨床Ⅰ期試驗結(jié)果同樣令人欣喜。結(jié)果顯示，患者在接受單次注射以后，顯著減少胰島素劑量的同時血糖水平降低，且沒有造成低血糖并發(fā)癥。憑借良好的臨床表現(xiàn)以及新穎的治療機制，美國糖尿病協(xié)會將REMD-477選作2017年年會的“主席特選大會報告”之一，彼時全球只有8個研究項目入選為特選報告，這讓嚴海對自己的創(chuàng)新藥更有信心了。

當前，REMD-477已獲中國、美國、德國等18個國家和地區(qū)的專利。根據(jù)嚴海的規(guī)劃，REMD-477在美國的Ⅱ期臨床試驗將在2018年年底完成。

專注于自己喜歡的項目，發(fā)揮出自己多年的經(jīng)驗，全身心地激情投入，對于一個科學家來說，這是最佳的狀態(tài)。而他最大的成功率，就在于他堅信，這是一個生物學正確的研發(fā)方向。