李又欣：往后看十年

沿著煙臺風光旖旎的黃金海岸線一路向東，行至海博路向南，不足千米之處，即可見綠葉制藥剛投入使用一年的全新研發大樓，綠葉制藥全球研發總裁李又欣的辦公室便在此處。

一同在此的，還有李又欣牽頭打造的國內首個長效和靶向制劑國家重點實驗室，以及綠葉制藥200余名專業研發人員。在未來的一段時間內，綠葉制藥中樞神經系統、腫瘤、心血管、糖尿病等領域一系列新產品的研發工作大部分都將在李又欣的指導下陸續完成。目前，綠葉制藥已經建立了長效及緩控釋技術、脂質體與靶向給藥技術、透皮釋藥技術、新型化合物以及抗體技術等五個平臺，綠葉制藥的研發實力比起李又欣加入的時候已經今非昔比。

自綠葉制藥成立研發中心以來，研發人員穩步增加，研發投入持續提高，多個創新制劑及創新藥已在中國和美國同步開展臨床研究，并取得重大進展。2016年，綠葉制藥上市公司年報顯示，該年用于研發的投入為1.93億元，盡管從絕對額上來說還不能同恒瑞這樣公認的研發一哥比肩，但超過6%的研發占比也足以令業界刮目相看。而綠葉制藥2.45億歐元（約合19億元）購買瑞士Acino公司旗下的透皮釋藥和植入劑業務，更使綠葉制藥在新制劑這一核心領域的實力進一步得到補充。

只是李又欣似乎并不滿足于此，危機感始終縈繞在他心頭。“未來三年、五年，甚至是十年，公司都有信心發展得不錯。可是，十年之后，甚至二十年之后呢？”這是李又欣一再追問自己，并不斷思考的問題。

所謂未雨綢繆，居安思危。今年已經是李又欣作為研發負責人加入綠葉制藥的第十個年頭，在科學家與企業管理者的雙重身份下，往后多看十年，是李又欣對自己的嚴格要求。

尋路美國

2017年7月16日，美國波士頓。李又欣手持剪刀，輕輕地將眼前的紅綢剪斷。身后是剛剛落成的綠葉生命科學波士頓研發中心，身旁分別是羅伯·蘭格教授和高光坪教授。前者是來自麻省理工學院的美國醫學院、科學院和工學院三院院士，后者則是馬薩諸塞大學醫學院基因治療中心主任、美國基因及細胞治療學會會長。兩人都是業界知名的大牛，此刻卻具備一個共同的身份：綠葉生命科學波士頓研發中心的科學顧問。

李又欣參加的是綠葉生命科學波士頓研發中心的落成剪彩儀式，而之所以特地將羅伯·蘭格以及高光坪兩位巨擘請來擔綱顧問一職，李又欣是經過深思熟慮的。“一個是在新制劑方面絕對的全球領頭羊，一個是在基因治療技術、小分子核酸方面全球最棒的專家之一，這都是未來綠葉可能會涉足的領域。”

這是李又欣為解決縈繞在心頭的那一絲危機感而邁出的關鍵一步。綠葉制藥從2012年開始做國際項目，正式進軍國際市場，到2015年10月，隨著綠葉制藥宣布美國FDA已經確認其研發的利培酮微球注射劑（LY03004）不需再進行任何臨床試驗，可在美直接提交新藥申請，綠葉制藥的國際化進程已取得里程碑進展。而當所有人都沉浸于“FDA首次放行的中國新藥”這一喜悅之中時，李又欣想的是，這一段工作已經有了階段性的成果，而“我們必須考慮下一段了”。

如果說綠葉制藥當下所擅長的微球技術、脂質體技術、透皮釋藥技術能夠使得綠葉制藥在未來十年之內保持競爭優勢不變，但如果不做變化，沒有發展，那么十年之后，甚至二十年之后，綠葉制藥又將拿什么來當做核心競爭力呢？

也正因此，綠葉制藥將新的研究中心落地在了美國生物醫藥產業集中的波士頓。“無論是從技術來源、人才還是周圍環境各方面來說，波士頓都是最理想的選擇。”李又欣告訴E藥經理人。自上世紀70年代以來，波士頓就一直是美國生物技術產業發展的領頭羊，遍布波士頓地區的公共研究機構、研發企業以及風投基金形成了一張緊密連接的網絡，而李又欣選擇在此建立研發中心的思路很明確：波士頓研發中心的定位就是依靠這里的人才與資源環境優勢，幫助尋找、建設綠葉制藥新的技術平臺。

“建造波士頓研發中心，實際上就是把我們的研發從現有已知的技術平臺，到一個未知的前沿的領域去探索。”李又欣坦言，現在并不急于給波士頓研發中心固定研發領域，但大體的方向已經具備，一個是新一代的生物技術，一個則是智能制劑。

“制劑發展到今天，其實無非就是從時間和空間上來解決給藥的問題。”在李又欣看來，目前不管是從時間上還是空間上我們都仍處于被動階段，“藥物進入人體，聚集在什么地方，或是多長時間釋放，從外面就很難控制了。”因此早在五年前，李又欣便提出人工智能的方案解決給藥問題，智能制劑也就成為了波士頓研發中心的研究方向之一。

李又欣介紹，綠葉波士頓研發中心目前正在建立一個從早期BD到合作研究，以及結合綠葉制藥自主研發的團隊，初步估計30～50人。而這個團隊將會把精力主放在早期項目的研發及合作上，相對成熟之后便轉到國內進行系統研發。

以巧制勝

“對企業來說，決定要做什么很容易，但決定不做什么往往非常難。”李又欣對未來思考頗多，而其中最頻繁的一個問題便是：要不要做？

目前國內生物醫藥有很多熱點，但在李又欣看來，“紅火的東西要進行分析，有些過熱的領域競爭非常激烈，想要得到一個好的市場份額相當困難。”

目前中國的原始創新還很少，大多是me-too。李又欣分析，未來me-too產品的利潤空間將縮小，一個例子就是剛剛進行的國家醫保目錄談判。“過去中國的公司做me-too有兩個機會，一個是打時間差，國外原研藥進到中國來比較晚，所以我們可以去做me-too的產品；一個是價格差，國外原研藥到中國很貴，我們可以通過控制成本來獲得相應的市場。”然而這一規律將不再適用，優先審批審評以及國際臨床多中心，使得境內外藥品上市的時間有同步的趨勢，而跨國公司也愿意通過大幅降價換取進入醫保，減少與國內仿制藥打價格戰的機會。

對于李又欣來說，當下的工作重點仍然是以新制劑和生物類似物為主，在未來則更多考慮更加前沿的生物技術。

李又欣確實也帶來了走到更前面的產品。綠葉制藥自行研發的用于治療帕金森的緩釋微球制劑LY03003早在2015年便在美國完成了兩項I期臨床試驗，均顯示出良好的耐受性以及良好的藥代動力學特征。作為全球首個長期產生持續多巴胺刺激（CDS）的產品，這一產品有望給神經疾病領域帶來新的治療方案。

這正是李又欣的研發策略。LY03003是注射用羅替戈汀緩釋微球，實際上Neurpo（羅替戈汀透皮貼劑）正是李又欣早期在跨國公司作為主要技術負責人開發并成功推上市的產品，對于其安全性李又欣了然于胸，而改進了劑型之后，同時血藥濃度較傳統的劑型更為穩定。“新的臨床價值”是李又欣在研發新劑型時最關注的因素。

而至于疾病領域的選擇，中樞神經系統領域歷來是新藥研發最難的領域之一，尤其是阿爾茨海默癥、帕金森癥等，包括禮來在內的無數跨國藥企大佬在該領域折戟沉沙，甚至于GSK也宣布裁撤其在上海的神經疾病研究中心。但在李又欣看來，中樞神經系統領域新化合物難度開發大正好給了以制劑創新為主要優勢的綠葉以足夠的市場空間。“如果新藥頻出，等新制劑做出來了，這個藥的生命周期也就結束了。”

LY03003便是這一思路的產物。“整個帕金森領域只有幾個產品在市場上銷售，而我們的專利其實已經把所有的產品都覆蓋了，這樣即便有競爭對手要做也不太容易了。”商業市場瞬息萬變，掌握先機的重要性不言而喻，而搶到時間往往只能依靠經驗。這時候，是李又欣最大發揮作用的時候。

這就是李又欣的以巧制勝之道。

兵出奇鋒

“505（b）（2）近兩年在國內比較熱，實際上在2010年我們開始做這個的時候，大家對505（b）（2）還很不了解。”李又欣告訴E藥經理人。

505（b）（2）是在美國申報新藥的途徑之一。“505是FDA對化藥的分類。”李又欣介紹，關鍵是提交審批的資料有多少內容是自己做的。如果全部是由自己做的，那么就屬于505（b）（1），如果一部分用了別人的資料，那么就屬于505（b）（2），但都屬于新藥范疇。如果全部用別人的資料，那么就屬于505（j），即ANDA。

綠葉制藥的產品大多數為劑型創新，因此在申報上多采用505（b）（2）。“原則上來說，我們對藥品的原本結構絕不做不必要的變動，除非有特殊需要，因為任何一個藥的結構變化都可能帶來新的風險，而這種風險在臨床開始前難以預測。而采用新劑型并沒有改變藥本身的結構，因此也不會增加新的風險。所以我們也更愿意開發新的劑型。”

這將一直會是綠葉制藥的驕傲，當然也將會是李又欣的驕傲：2015年，正是通過505（b）（2）的申報新藥途徑，綠葉制藥的利培酮微球注射劑被FDA免除了II、III期臨床，直接進入NDA申報階段，對于中國制藥企業來說，這是前所未有的第一次，因此當時在國內醫藥產業內引起了相當大的震動。李又欣告訴E藥經理人，目前注射用羅替戈汀緩釋微球也獲得FDA減免臨床。

減免臨床對于每個在美國進行新藥申報的企業來說，具備更多的是其現實意義，即對研發經費的節省。一般而言，在美國做一個新藥Ⅰ期臨床試驗費用在1000萬美元左右，Ⅱ期5000萬美元、Ⅲ期兩億美元左右，這樣全程下來對于企業的研發經費來說是一個巨大的壓力，因此企業在進行申報時也會采取一些比較技巧性的臨床試驗，以盡可能的壓縮費用。

但減免臨床絕非一件輕松的事情。從綠葉提出利培酮微球減免臨床要求到最終得到批準，在李又欣的印象中大概過了三年之久。“第一次談的時候是臨床前，當時申請做一個Ⅰ期+Ⅲ期，溝通之后對方說或許可以減免一個臨床，但要看試驗結果。等到第二次談的時候，對方的態度就比較明確了，說如果能達到FDA的指標就可以減免Ⅲ期。而到了第三次，我們拿出了所有的數據，對方終于認可，減免掉了我們的臨床試驗。”

李又欣向E藥經理人表示，盡管大的溝通只有三次，但其中各種細節的交流、討論不計其數。多年下來李又欣也把準了FDA的脈：“FDA是一個科學導向性的機構，只要提出的要求合理，基本上他們還是能認可。但根據申報藥物的不同，也有從嚴和從簡之分。”

歸根結底，之所以能夠在505（b）（2）這樣一條道路上走出成績，原因還是在于扎實的能力。綠葉制藥篩選項目的一個標準是高技術門檻、低臨床風險。低臨床風險可以有效幫助企業提高研發成功率，而高技術門檻則是提高自身競爭力、減少競爭者的必要條件。“以綠葉制藥的微球制劑為例，其實這個東西有很多年的歷史，學術界做的研究也很多，但為什么在中國除了有兩個仿制藥之外一直沒有新產品上市，甚至連改良型的都沒有？”

問題的答案在于工藝開發。回想起自己當初回國時做研究的日子，李又欣也不禁感慨。一沒有設備，二沒有工藝，所有工作都要靠自己摸索。“2007年我們做長效制劑時，需要做一個動物實驗，檢測血藥濃度，但因為濃度非常低，當時全中國找不到一個能夠檢測的機構。”如今綠葉制藥早已不存在這樣的問題，研發設施都是最先進的，生產工藝壁壘也早已順勢增高。