新藥“魔術師”潘海

2008年的時候，潘海就在琢磨回國的事情，但他告訴自己再等等。

3年后，一個偶然的機會向他伸出了雙手。北京凱因科技股份有限公司（以下簡稱“凱因科技”）的1類新藥“派益生”已經獲批臨床試驗，這是國內首個獲批用在丙肝領域的長效干擾素，但卻苦于工藝障礙遲遲無法進入臨床。這時，在安進公司工藝和產品開發部已積累了9年經驗的潘海，來得正當其時。

“一方面是建立新的工藝，另一方面是之前的工藝如果出問題了，你要能去救火。這就是我們最經常做的事。”

以潘海為代表的“新藥工程師”其實是陪伴新藥走完生命全周期的角色。然而，在我國醫藥企業過去以制劑、規格、穩定性等都被反復驗證過的仿制藥為主的背景下，這個角色在很長一段時間里是空白。當海外回國的科學家們帶著前沿的基礎研究成果回國，帶動整個創新意識的覺醒的同時，他們發現，藥物工藝開發和設計工作成了擺在他們面前的新瓶頸， 尤其是生物藥。

回國6年，潘海在繼續積累經驗的同時，也在以凱因科技為窗口感受著中國的整個創新藥環境。長期處在工業界給了他與學術界不一樣的視角。“中國很多人喜歡彎道超車，但很多道其實不能超。做新藥是一個漫長的過程，有很多步驟，要有敬畏之心?！弊鳛樵缙谘邪l和后期上市的重要鏈接，潘海就像是一個神奇的魔術師，一個個新藥在他的設計下由實驗室走到臨床。他樂于享受這個過程，“我喜歡搞一些實用的，看到一個產品從實驗室一步步走到市場，我覺得挺有意思。”

工藝即產品

《眾病之王·癌癥傳》里說，每一種藥都是偽裝的毒，每一種毒可能都是化了妝的藥。這就是藥品的神奇之處—它與毒藥同宗同源，只是工藝配方和受眾不同而已。

生產和制劑工藝究竟有多重要？先來聽一個故事吧。

1989年，為了從強生融資，安進將自身獲FDA批準的第一個基因重組藥物Epogen（α促紅細胞生成素）的海外銷售權轉讓給強生，強生以Procrit商品名銷售。該藥迅速成為名副其實的“重磅炸彈”，2009年銷售額達到26億美元。

鮮有人知的是，在后來的銷售中，強生更改了Epogen的制劑配方和包裝，在瓶蓋上鍍上一層高分子。而用新的工藝生產出來的藥產生了很強的免疫原性，造成一部分患者需要終身輸血，給患者造成了極其沉重的負擔。最終的原因沒有完全搞清楚，有不少數據指向新制劑與瓶塞上高分子發生反應形成具有強免疫原性的復合體。一個看似無關緊要的工藝改變，釀成的后果往往卻是致命的。

“有一句老話叫做：工藝就是產品。我一直跟我們的研發人員說，藥物打到人體是有風險的，尤其是生物大分子藥，一定要慎之又慎。”

這樣的故事讓潘海對新藥一直心存敬畏之心。當所有人都在說中國生物新藥和化學新藥都培養了大批人才、藥物研發投資鏈已經建立時，當所有目光都聚集在層出不窮的熱門靶點時，有關“扎扎實實提高中國制藥行業工藝開發能力”的吶喊聲仍然被湮沒著。

微弱的信號在傳遞著走在時代前列的少數人的思考。2015年瞭望智庫的研究院在大量的采訪之后得出一個結論：工業精神和制造文明的缺失，是阻礙“中國制造”轉型升級的一大痛點。數據是最強的支撐力。公開數據顯示，2015年CDE已完成審評建議批準上市和批準臨床之比為1：13.07。也就是說，13.07個獲批臨床數才有可能對應1個生產批件。新藥從實驗室走到市場的路無異于大浪淘沙，每個階段都有可能被淘汰，而CMC（藥學研究）工作就是整裝待發，隨時準備展開搶救。

潘?；貒蟮牡谝粓鰬鹨劬统掷m了6年時間。

凱因科技是一家專注于肝病領域的研發型企業。在口服直接抗病毒藥物（DAAs）上市之前，干擾素仍是病毒性肝炎市場的主流用藥。其中，長效干擾素遙遙領先，羅氏的派羅欣和默沙東的佩樂能占據了將近80%的市場份額，而國內尚沒有能與之競爭的長效干擾素產品。

在眾多進行相關布局的企業中，凱因科技是國內除了廈門特寶外，第二家已經報產的企業。2017年4月，凱因1類新藥長效干擾素因與我國現有丙肝治療藥物比較具有明顯優勢被納入優先審評程序，潘海正是其工藝、制劑和臨床階段的主要操盤者。

什么時候覺得成就感最大？潘海說：“我們的長效干擾素光做臨床就已經治愈了接近1500名丙肝患者，按照丙肝患者10%～30%肝硬化的比例，我們都挽救了上百人的肝硬化。我覺得這是最有意義的?！?/p>

潘海是典型的工科男。在與E藥經理人對話的過程中，“蛋白質結構”、“多聚體”、“工程”等專業名詞不斷被提及，偶爾聽見這樣的語句，讓人突然在紛繁復雜的科學世界里看到一絲溫暖的光芒。

心存敬畏

2002年的美國加州，在靠近好萊塢的一家生物技術公司的工藝開發部門，很多年輕人在一大堆工業儀器前穿梭。旁邊收音機里播放著風靡一時的老鷹樂隊《加州旅館》，他們穿著T恤、短褲、拖鞋，談笑風生。

這就是潘海剛進入安進時的場景。自由的企業文化、開放的學習場景培養了他們不拘泥、不墨守成規的研發思維，安進也在那個階段培養了一大批后來回國創業的科學家，他們在中國聚會時，有一句玩笑話說安進是未來企業家的超級培訓中心。潘海也是在這段職業生涯中確定了自身扎根工業的方向。

“只要想學，你可以學到很多東西。從前期的研發到后期的銷售，我們都能觀察、揣摩。”對面的潘海至今仍保留著彼時在安進自由的著裝風格，短褲、拖鞋，語速很快，但語調很輕松。他說：“只有對整個的藥物周期都有了解，你才能設計出符合市場、造?；颊叩漠a品?！?/p>

對蛋白質結構產生了強烈興趣的潘海在這里琢磨出了自己的第一個專利，也親自參與安進的兩個重磅新藥的工藝再驗證，即白細胞生長因子（Neupogen）和聚乙烯乙二醇偶合白細胞生長因子（Neulasta）的工藝優化、驗證和轉移。Neupogen是安進目前凈利潤率最高的重磅產品，在向波多黎各生產車間轉移的時候進行的工藝改進和上市后再研究，這個項目的修補花了潘海3年的時間。

“蛋白質產品是非常敏感的，溫度、光照都會產生很大的影響。以生物類似藥為例，即使一模一樣的工藝都可能做出不同的產品，而CMC階段的工作是最重要的?！?/p>

潘海也經歷過很多很多后期開發的項目，印象深刻的是安進的一個抗骨質疏松藥，在第二個Ⅲ期臨床階段，心血管不良反應結結實實地堵住了安進的申報生產之路。此時，這個項目已經花費了將近10年時間、投資幾億美金，兩次Ⅲ期臨床的樣本量多達一萬人。

“投資人經常會問，為什么產品上了臨床還會失?。慨斎粫?，90%的臨床產品都會在臨床試驗階段夭折。”潘海因此對中國的創新藥環境遠遠沒有投資人那樣的樂觀。與大多數人的關注點在新藥靶點不同，潘海更看重產品的安全性，安全性在很大程度上決定了一個產品能不能走到市場。

“靶點很多，但好產品很少。如何把現有的靶點變成實實在在的產品，從而解決用藥可及性問題？在中國現階段，做first in class 有一定的難度?！?/p>

但在瞬息即變的商業世界里，市場和銷售額永遠是一個新藥的主基調，選擇什么樣的靶點進行開發？在制劑和工藝上作何改進能夠在未來引領市場？如何進行臨床開發？在新藥開發中， 科學最重要，生物學的基礎是成藥的關鍵，但是開發過程中又是充滿風險的，需要隨時需要做出判斷，而判斷的時候你并不掌握所有信息，但你必須要做出判斷?！捌鋵嵭滤庨_發的過程跟玩21點的游戲有點像，你要不斷地積累經驗，也有一定的運氣在里面，你永遠不知道下一張牌。這就是做藥物開發的魅力所在。”