急慢性腎功能衰竭動物模型研究進展

何鵬飛+高敏+張婭

摘要：人類疾病動物模型是現代中藥藥理藥效研究的重要方法和手段。近年來，急性腎功能衰竭（ARF）和慢性腎功能衰竭（CRF）動物模型的建立方法不斷完善，不同的動物模型均有其各自的特點及運用范圍。筆者對近年來文獻中建立ARF和 CRF 動物模型的操作方法、模型特點與臨床運用進行歸納和總結，以期為中醫藥研究者根據各自研究的側重點合理選用模型提供有益參考。

關鍵詞：急性腎功能衰竭（ARF）；慢性腎功能衰竭（CRF）；動物模型；綜述

中圖分類號：R965.1文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（2017）12-0080-05

中醫藥是中華傳統文化之瑰寶，近年來，隨著中醫中藥的廣泛運用，腎衰竭患者看到了治療自身疾病的希望。中醫藥治療腎衰竭有悠久歷史，古代醫學典籍中記載頗多，用現代科學方法闡明中醫藥治療腎衰竭的科學內涵，對中醫藥學的發展具有極大的促進作用。其中，人類疾病動物模型是現代中藥藥理藥效研究的重要方法和手段。筆者對近年來文獻中建立ARF和 CRF 動物模型的操作方法、模型特點與臨床運用進行歸納和總結，以期為中醫藥研究者根據各自研究的側重點合理選用模型，明確中醫藥治療疾病的科學內涵提供有益參考。

當各種病因引起腎功能嚴重障礙時，人體內環境就會發生紊亂，其主要表現為代謝產物在體內蓄積，水、電解質和酸堿平衡紊亂，并伴有尿量和尿質的改變以及腎臟內分泌功能障礙引起一系列病理生理變化，稱之為腎功能衰竭。根據發病的急緩和病程長短分為：急性腎功能衰竭（acute renal failure，ARF）和慢性腎功能衰竭（chronic renal failure，CRF）。動物模型是有效認識疾病發生，發展規律和研究防治措施的重要途徑之一。近年來隨著實驗研究的不斷深入，腎功能衰竭實驗動物模型的造模方法有了長足發展。筆者對近年來建立腎功能衰竭實驗動物模型的研究方法做一綜述。

1ARF動物模型

急性腎功能衰竭（ARF）是指由于各種原因引起的雙腎泌尿功能在短期內急劇障礙，導致代謝產物在體內迅速積聚，水電解質和酸堿平衡紊亂，出現氮質血癥和代謝性酸中毒，并由此發生的機體環境嚴重紊亂的臨床綜合征[1]。目前使用的實驗動物模型種類很多，從機制上可分為缺血性ARF模型和中毒性ARF模型。

1.1缺血性ARF模型缺血性ARF模型，是通過機械方法或者藥物方法，造成腎臟缺血，最終導致腎小管上皮細胞損傷，從而使動物發生急性腎衰竭臨床癥狀。

制備缺血性ARF模型的方法包括：擠壓法、腎動脈血流阻斷法、輸尿管結扎法、腎缺血/再灌注法、部分結扎腹主動脈法、甘油法、油酸法等。制備模型常用動物有大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、犬和豬等。

1.1.1擠壓性ARF模型該模型制備的方法[2]：采用家兔，通過禁食、放血和擠壓，造成局部水腫，導致全身血容量不足，腎小球灌注不足，出現血漿尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）上升，尿量、肌酐清除率（Ccr）下降等現象，從而復制ARF模型。

擠壓性造模，屬于單一因素造模法，由于動物間存在個體差異，且作用力難以控制，故而穩定性差，難以建立典型的ARF動物模型，目前實驗研究應用較少。

1.1.2血流阻斷法致ARF陳寧等[3]采用新西蘭兔，靜脈注射烏拉坦進行全身麻醉，分離兩側腎動脈，并進行雙側腎動脈不完全結扎，造成急性腎缺血。阻斷腎血流20min后，恢復腎臟血流再灌注，從而制備缺血性ARF模型。實驗動物伴隨著雙側腎動脈不全結扎，尿量明顯減少，血清肌酐水平顯著升高，血鉀呈升高趨勢，并出現代謝性酸中毒，符合ARF臨床表現。

腎動脈血流阻斷法建立的動物模型表現了功能性AR F的多重特點，且臨床及病理上較易觀察，從病因和對腎臟的損傷上也符合臨床實際。是缺血性ARF模型常用的方法。

1.1.3輸尿管結扎法致ARF黃彥彬[4]采用Wistar雄鼠，腹腔注射水合氯醛（300mg/kg）進行麻醉，游離腎臟和輸尿管，結扎左側輸尿管，制備ARF模型。術后14、21、28 d，模型組血清尿素氮和肌酐與假手術組比較，均有明顯升高。術后14 d模型組大鼠結扎側左腎體積擴大，大于對側腎臟，腎盂和腎盞高度擴張。病理學檢查顯示腎小管呈囊性擴張，部分區域可見腎實質細胞明顯減少，間質成纖維細胞大量增生，膠原纖維形成。

有研究顯示[5]，采用體重250～350 g 豚鼠，雌雄兼用，在2%戊巴比妥鈉（30 mg/kg）腹腔內注射麻醉下，結扎雙側輸尿管，術后24 h 血清尿素氮和肌酐明顯升高，病理學亦證實符合ARF的診斷標準。

輸尿管結扎，可造成尿路梗阻，腎盂積水，腎間質壓力升高，腎小球囊內壓升高，引起腎小球有效濾過壓下降，從而導致ARF的形成。結扎輸尿管造成的ARF動物模型，操作簡單，費時短，創傷小。

1.1.4缺血/再灌注致ARF模型急性缺血/再灌注ARF模型的制備[6-7]：動物麻醉后，切除右腎。鈍性分離左腎動脈，用無創動脈夾夾閉左腎動脈45min，腎臟由鮮紅色逐漸變為暗紅色。然后松開動脈夾，腎臟逐漸轉變為正常的紅色，認為再灌注成功。

腎缺血后由于灌注不足導致缺氧，代謝產物堆積，導致腎小管上皮細胞損傷，逐漸發展為細胞凋亡和壞死，既急性腎小管壞死，其基本的病理機制主要包括血管內皮細胞及平滑肌的損傷、炎癥反應、氧自由基產生、補體免疫系統的激活、小管上皮細胞的損傷、間質纖維化的逐漸形成[8]。

該模型采用外科手術使模型動物腎臟血供受阻，可用于探討ARF發病機制及氧自由基清除劑對ARF防治作用方面的研究。

1.1.5低灌注性ARF模型葉志斌等[9-10]通過部分結扎腹主動脈的方法，壓迫腹主動脈，使腎臟持續低灌注、缺血，導致腎小管上皮細胞損傷，誘導產生ARF模型。

由于腎臟的持續低灌注為臨床上ARF常見誘發因素，而傳統的腎動脈夾閉引起的腎缺血與持續低灌注致在發病機制上存在差異，因此，該方法建立的低灌注模型具有重要的臨床意義。

1.1.6甘油致ARF模型張春梅等[11]采用日本大耳白兔肌肉注射50%甘油（10 mL/kg）的方法誘導形成ARF模型。模型組血Cr、BUN 均高于同時間點正常對照組（P<0.01），病理學檢查可見腎小管上皮細胞腫脹，部分管腔閉塞、壞死等病理改變。證實ARF模型成功。

趙楠[12]用SD大鼠，禁水24h，體重減輕10%的大鼠肌肉注射50%甘油生理鹽水（10 ml/kg）制備ARF模型。模型組大鼠注射甘油生理鹽水1小時后可見腎小球輕微充血腫脹，24小時可見腎小球系膜細胞腫脹、空泡變性，大量近端小管和遠端小管上皮細胞壞死、崩解。24小時血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）及磷酸肌酸激酶（CK）均明顯高于對照組（P<0.01）。

甘油作為高滲性物質，局部肌注后，局部肌肉變性壞死及血管內溶血，釋放肌紅蛋白和血紅蛋白，二者可使腎血管收縮，腎小球出入球小動脈均發生收縮，導致腎血流量和腎小球濾過率下降，引起腎臟缺血而使腎小管受到損害，導致腎小管損傷。同時，肌紅蛋白和血紅蛋白可分解為高鐵血紅素，對腎小管產生毒性作用[13-14]。

甘油誘導的ARF模型，兼有腎缺血及內源性毒性物質對腎臟損傷的雙重作用[15]，且該模型制備簡單易操作，模型穩定，動物存活率高。

1.1.7油酸誘導ARF模型吳廣禮等[16]選用Wistar雄鼠，通過左腎動脈注射油酸（0.15ml/kg）的方法制備ARF模型。模型組注射油酸后24h，病理檢查顯示：腎小球毛細血管內皮細胞核固縮、核碎裂、核溶解，線粒體腫脹空化，內質網擴張，內皮細胞崩解，基底膜部分破壞、消失。

油酸是一種具有較強毒性作用的脂肪酸，左腎動脈注射油酸后，引起腎小管上皮細胞腫脹、壞死，間質水腫，腎內血管缺血，腎微循環嚴重障礙，腎臟排泄功能衰竭，形成ARF[17]。

此動物模型適合于腎微循環的研究，模擬人類起源于腎微循環障礙的缺血性ARF，為了解ARF時腎微循環的改變提供了有效載體。

1.2中毒性ARF模型通過肌肉、靜脈或者腹腔注射的方式，將具有腎毒性的試劑注入實驗動物體內，在體內經過一系列代謝最終蓄積于腎小管上皮細胞。由于其細胞毒性效應，最終導致腎小管上皮細胞損傷及壞死，誘導產生ARF。

制備中毒性ARF模型的方法包括：順鉑誘導法、氨基糖苷類誘導法、內毒素介導法、氯化汞誘導法。

1.2.1順鉑誘導ARF模型順鉑腎毒性可導致腎小管細胞死亡，包括細胞壞死與凋亡，高濃度導致腎小管細胞壞死，低濃度誘導細胞凋亡[18]。

順鉑誘導的ARF模型被認為是較為典型的急性腎小管壞死模型，采用一次性注射大劑量順鉑的方式，可以誘導急性腎損傷動物模型，表現為腎衰竭，腎小球上皮細胞水腫、壞死和脫落等病理改變。

順鉑誘導的ARF模型的給藥途徑和動物類型多樣。因實驗者注射劑量和動物種類選擇的不同而存在一定差異。李景山[19]選用C57BL/6小鼠，通過一次性腹腔注射順鉑（15 mg/kg）的方式復制ARF模型。董小君等[20]報道采用貴州小型豬一次性腹腔注射4 mg/kg順鉑可建立穩定而又典型的ARF模型。陳小波等[21]報道采用雄性SD大鼠，以順鉑6 mg/kg單次尾靜脈注射，造模第4 天開始 Scr、BUN 顯著上升，腎小球濾過率顯著降低，從而成功復制成腎毒性ARF模型。

此類模型可用于順鉑腎毒性作用機制及相關防治措施的研究。

1.2.2氨基糖苷類誘導ARF模型慶大霉素等氨基糖苷類抗生素進入人體后，在腎小管蓄積，造成腎小管上皮細胞及溶酶體等微細胞器的功能障礙，最終導致腎小管損傷，發生急性腎功能衰竭。

向麗等[22]選用Wistar雄鼠，腹腔注射慶大霉素140 mg/kg，連續注射7 d，建立慶大霉素ARF模型。模型組大鼠24h 尿量、尿NAG酶活性、Scr 和BUN均有明顯升高。

急性腎小管壞死是ARF的主要病因。氨基糖苷類誘導的ARF模型，是當今公認的腎毒性ARF實驗模型，能很好地模擬腎小管壞死造成的急性腎衰竭，適用于急性腎小管壞死機制、防治腎小管壞死以及氨基糖苷類抗生素致ARF 的藥物防治方面的實驗研究。

1.2.3內毒素介導的ARF模型內毒素可引發彌漫性血管內凝血，而腎小球毛細血管內廣泛形成的微血栓阻斷了腎小球毛細血管血流，從而導致腎小球濾過率降低，這是內毒素介導急性腎功能衰竭的首要機理[23]。

王華等[24]報道家兔一次性靜脈注射大腸桿菌O111B4內毒素生理鹽水溶液（100μg/kg），測定肌酐、尿素氮、腎衰指數、鈉排泄率和內生肌酐清除率等腎功能指標，顯示該試驗動物模型發生嚴重腎功能衰竭。聶祥智等[25]采用C57BL/6小鼠一次性腹腔注射大腸桿菌內毒素脂多糖（LPS）15mg/kg的方法制備內毒素型ARF模型。腎功能及腎臟病理檢測顯示，模型組小鼠肌酐、尿素氮值均明顯升高，腎組織出現腎小管擴大、空泡形成等病理改變。

內毒素性急性腎衰竭是目前感染性休克患者死亡的原因之一，目前臨床仍舊缺乏有效的藥物進行治療，因此，此類模型的成功應用，對于內毒素性急性腎衰竭的機理研究、治療藥物的研發等方面都有積極意義。

1.2.4氯化汞誘導ARF模型汞離子經腎小球率過后被腎小管上皮細胞重吸收，并在細胞內積聚，與細胞內的巰基和二硫基等結合，影響細胞酶活性，并使蛋白質凝固，造成重金屬鹽導致的中毒性腎小管損傷，臨床出現ARF。

王順蓉等[26]報道家兔肌肉加壓注射1% 氯化汞1ml/kg，造模24h，測定Cr、BUN、MDA含量、SOD活力及腎臟病理檢測，結果表明造模成功，動物形成ARF。

本模型操作簡單易行，創傷小，病變穩定，是重金屬致急性腎小管壞死病變的典型模型，并且適用于大鼠和小鼠。但是氯化汞屬于強腎毒性物質，劑量掌握不當就會造成實驗動物的死亡，而汞離子對機體的傷害不僅僅局限于腎臟，還會影響機體的其他組織器官[27]。

2CRF動物模型

慢性腎功能衰竭（CRF）是一種常見的臨床綜合征，它由各種原因引起腎臟損害并進行性惡化、造成腎單位嚴重破壞、腎實質不可逆性逆轉的損害，致使機體在排泄代謝產物和調節水電解質及酸堿平衡等方面發生紊亂[28]。

目前使用的實驗動物模型主要可分為腎毒性CRF模型和腎切除CRF模型。

2.1腎毒性CRF模型通過肌肉、靜脈或者腹腔注射的方式，將具有腎毒性的試劑注入實驗動物體內，在體內經過一系列代謝最終蓄積于腎臟不同部位。由于其細胞毒性效應，引起腎臟組織的病理改變。腎臟的實質損害，隨病程進展，逐步誘導產生CRF。

腎毒性CRF模型主要包括：嘌呤霉素模型、阿霉素模型、腺嘌呤模型。

2.1.1嘌呤霉素CRF模型、嘌呤霉素氨基核苷（puromycin aminonucleoside，PAN）對腎臟足細胞具有特異性損害，可以引起足細胞的損傷和凋亡，并損害腎小球濾過膜的負電荷屏障，導致腎小球濾過屏障受損，產生大量蛋白尿。隨著病程的進展，形成微小病變腎病（minimal change nephrotic syndrome，MCNS）和局灶節段性腎小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）樣病變，最終誘發CRF的形成[29]。

PAN腎病大鼠模型，臨床主要表現為大量蛋白尿，給藥方式包括皮下注射、腹腔注射、尾靜脈注射和頸靜脈注射四種。

董晞等[30]選用Wistar大鼠，用10% 水合氯醛（0.33g/kg）麻醉，行頸靜脈插管術緩慢推注PAN生理鹽水溶液（40 mg/kg），術后第13 天、16 天、19 天尾靜脈追加PAN生理鹽水溶液（5 mg/kg），建立PAN腎病大鼠模型。張夢歡[31]采用給SD大鼠單次腹腔注射150 mg/kg PAN生理鹽水溶液（20 mg/mL）的方法制備PAN腎病模型，注射后第三天開始，模型組尿蛋白開始升高，腎組織病理檢查顯示造模第10天時，模型組腎小管明顯擴張，腎間質炎癥細胞浸潤，腎小管細胞水腫，泡沫化，并且有大量蛋白管型。

PAN腎病動物模型，由于其臨床及病理表現特異、造模方法簡單，是研究MCNS和FSGS病理損害、發生機制及藥物干預等的理想實驗動物模型。

2.1.2阿霉素CRF模型阿霉素（Adriamycin，ADR）具有腎毒性，可使腎臟近曲小管上皮細胞受損，脫落的小管上皮細胞與管腔內的蛋白質及其他細胞成分構成管型，堵塞管腔，引起腎小管內壓增高，加重腎損傷，最終形成 CRF。目前多采用靜脈注射阿霉素和單側腎摘除加術后尾靜脈注射阿霉素的方法制備CRF模型。

張媛媛[32]選用BALB/C小鼠，通過首次靜脈注射10mg/kg ADR，2周后再重復注射同等劑量ADR的方法制備阿霉素腎病模型，與正常對照小鼠相比，24小時尿蛋白、血肌酐、尿素都有明顯的增加，血清白蛋白顯著降低，并出現典型的FSGS表現。施嵐等[33]報道SD大鼠單側腎切除2周后，尾靜脈注射ADR3mg/kg，制備阿霉素腎病模型，與對照組相比，模型組大鼠血尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、24h尿蛋白量、腎小球及腎小管病變積分均顯著升高（P<0.01）。

阿霉素本身具有較強的毒副作用，有研究[34]指出靜脈注射時的次數及劑量對腎臟病變程度都會有影響。另外，由于建立模型所選用的動物種類、品系的差異，對實驗也會產生影響。如BALB/C、129/SvJ系小鼠對阿霉素敏感，而其他品系小鼠對阿霉素腎毒性作用具有抵抗性[35]。

單側腎摘除加術后尾靜脈注射阿霉素的方法可以降低阿霉素的毒副作用，有研究[36]指出此方法較二次尾靜脈注射阿霉素，腎功能及病理改變更為典型穩定，效果更佳。

阿霉素腎病模型可用于改善蛋白尿、低蛋白血癥，降低腎小管壓力以及減輕腎小管上皮細胞損傷的藥物開發、機制研究及藥效學研究。研究人員應根據自身需求，合理選擇的建立方法。

2.1.3腺嘌呤CRF模型腺嘌呤通過黃嘌呤氧化酶的作用生成極難溶于水的2，8-二羥基腺嘌呤，后者沉積于腎小球和腎間質部位，逐漸形成肉芽腫并發生炎癥反應，堵塞腎小管腔而引起相應的腎小管腔呈囊狀擴張。由于腎小管的堵塞，引起腎小管梗阻，影響氮質化合物的排泄，導致氮質血癥，毒素蓄積及電解質和氨基酸代謝紊亂，隨病程進展，腎單位大量喪失進而導致腎功能衰竭。

腺嘌呤誘導的大鼠CRF模型，方法簡便，病程穩定，表現典型。模型大鼠多出現明顯的毛色干枯、豎毛蜷縮、弓背畏寒等體征。腎臟呈灰白色，增大明顯，表面可見大量白色顆粒密集分布，質地堅實，包膜與腎組織結合不緊密[37]。

腺嘌呤劑量的大小和攝入時間的長短是模型制備的關鍵因素。連續高劑量攝入腺嘌呤可使大鼠腎功能急劇惡化，死亡率高，不符合臨床CRF發病特點。小劑量攝入腺嘌呤，腎功能惡化緩慢，臨床相似度高，但需要較長的造模時間。

連琦等[38]通過研究認為250mg·kg-1·d-1腺嘌呤灌胃5周可成功構建以腎間質纖維化為主，由輕到重逐漸進展且具備多種并發癥的慢性腎功能衰竭大鼠模型。劉洪彥等[39]報道以腺嘌呤150mg·kg-1·d-1灌胃12周，可成功構建以腎間質纖維化病變為主，具備多種CRF并發癥，臨床相似度高的腎衰模型。陳俊蓉等[40]學者認為間斷隔日灌胃腺嘌呤的方式可能是制備此類模型的良好方法。

2.2腎切除CRF模型實驗動物進行腎臟部分切除手術后，殘存的腎單位出現高灌注、高濾過和高壓力，進而導致腎小球硬化和剩余腎單位的進一步破壞，最終發展為慢性腎衰竭。

5/6腎臟切除法是目前制備CRF模型較為經典的外科手術方法。孫海艷[41]認為5/6腎臟切除法能較好掌握腎切除量，既避免了7/8或其他腎切除過度致大鼠急性腎衰竭死亡，又避免了腎切除過少導致模型造模不成功。余柯娜等[42]通過比較SD大鼠與C57小鼠5/6腎切除CRF模型的異同，在成功建立模型的同時，發現兩者慢性腎衰疾病進程存在差異。此研究對探索小鼠動物模型，根據不同動物模型出現的腎衰平穩期合理選擇動物模型提供了有利參考。劉海峰[43]應用腹腔鏡技術，采取5/6腎切除的方法，成功建立具有重復性高，易于復制，術后腎功能逐漸減退等特點的小型豬CRF模型。該研究對CRF研究領域新型模式動物的發現與運用具有重要意義。

5/6腎切除模型能成功模擬人慢性腎衰的病理發生發展過程，沙朝暉等[44]研究發現發現5/6腎切除后，系膜細胞和系膜基質增生，腎小球硬化，腎小管灶狀萎縮，間質纖維化，表現出與人類腎臟纖維化相一致的病理過程。

3結語

上述為建立ARF動物模型和CRF動物模型的各種常用方法。各種方法在可行性、操作難易程度、模型病理特征等方面各有特點，在建立實驗動物模型時，需根據研究的側重點，合理選用模型。

由于受到多重因素的影響，每一種模型不能做到與臨床疾病特點完全吻合，所出現腎損傷的程度也輕重不等。因此，進一步探索更加符合人類急、慢性腎功能衰竭病理變化特點，尋求統一、穩定、簡便的動物模型仍是目前亟待解決的重要問題。

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（收稿日期：2017-11-06）