熊巍,張軍衛,王增春,任自剛,王強
保護性鎮痛對截肢后幻肢痛發生率影響的Meta分析①
熊巍1a,2,張軍衛1b,2,王增春1a,2,任自剛1a,2,王強1a,2
目的系統評價保護性鎮痛對截肢后幻肢痛發生率的影響。方法檢索建庫至2017年6月Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、OVID、Science Direct數據庫,收集圍術期保護性鎮痛防治截肢后幻肢痛的臨床研究進行評價。由兩位獨立研究人員根據納入與排除標準篩選文獻并進行質量評價后,提取文獻中的相關資料,包括一般資料和幻肢痛發生率,利用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果最終篩選出6篇符合條件的文獻。術后隨訪1個月期共納入256例患者,其中對照組129例,實驗組127例。術后隨訪6個月期共納入232例患者,其中對照組118例,實驗組114例。術后隨訪12個月期共納入118例患者,其中對照組60例,實驗組58例。采用圍術期保護性鎮痛方式進行干預后術后1個月[RD=-0.21,95%CI(-0.38,-0.04),Z=2.47,P=0.01]和術后6個月[RD=-0.28,95%CI(-0.52,-0.05),Z=2.37,P=0.02]的幻肢痛發生率低于對照組,而術后12個月的幻肢痛發病率兩組之間無顯著性差異[RD=-0.20,95%CI(-0.48,0.09),Z=1.35,P=0.18]。結論圍術期保護性鎮痛能夠預防截肢后近期和中期幻肢痛的發生率,但遠期效果需要做進一步觀察。
圍術期;保護性鎮痛;截肢;幻肢痛;前瞻性研究;Meta分析
幻肢痛(phantom limb pain,PLP)是指在已缺失肢體上所產生的疼痛感覺[1],發病率較高,嚴重影響截肢患者的生活質量[2-5]。目前有多種藥物或非藥物治療幻肢痛的手段[6-11],但它們的有效性和普及性還無法令人滿意。由于截肢前已經存在的肢體疼痛[12]或術后未得到控制的急性疼痛[13]可能是截肢后發生幻肢痛的一個危險因素,因此對這些疼痛進行鎮痛干預,即實施圍術期“保護性鎮痛”將有助于降低截肢后幻肢痛的發生率[14-16],但也有研究對此結果并不支持[17-18]。本研究擬通過檢索關于使用圍術期保護性鎮痛方法對抗幻肢痛的前瞻性研究的文獻,并用Review Manager軟件進行Meta分析,確定這種干預措施的總體效果,從而為臨床應用提供理論依據。
1.1.1研究類型
國內外公開發表的關于保護性鎮痛對截肢后幻肢痛發生率影響的同期對照的實驗性研究,包括隨機對照研究、非隨機同期對照試驗,但不包含非隨機交叉試驗和前-后對照試驗,不論是否采用盲法。
1.1.2研究對象
所有擬行截肢術但不包括兩個或以上部位截肢的患者,并有性別、年齡、隨訪時間、截肢部位等詳細資料。
1.1.3干預措施
實驗組是在手術前、手術中或手術后實施保護性鎮痛措施對疼痛進行干預,對照組是在手術前、手術中或手術后通過生理鹽水或臨床已公認鎮痛效力低于實驗組的手段進行干預。
1.1.4終點指標
在已缺失肢體上所產生的疼痛感覺被認為是發生了幻肢痛事件。
①無法提取準確資料的文獻;②重復文獻;③無法提取實施干預措施后兩組疼痛程度的變化信息;④隨訪期間再次發生截肢。
檢索 Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、Science Direct及OVID數據庫,對建庫至2017年6月的文獻進行檢索。采用計算機檢索和人工檢索方式獲取文獻,必要時向作者索取原始數據。檢索 關 鍵 詞 : preoperative, protective, preemptive,postoperative,perioperative,analgesia,pain management, pain treatment, pain therapy, phantom limb pain,chronic pain,neurogenic pain,post-amputation pain。采用自由詞和主題詞法檢索已發表的文獻。文獻類型限定為前瞻性臨床試驗,語種限定為英語。
由兩位研究人員(熊巍和張軍衛)獨立對文獻進行篩選,如果意見產生分歧,需要通過討論并按照第3位研究人員(王強)的意見進行抉擇。
為保證提取資料的準確性,由兩位人員(熊巍和張軍衛)共同提取資料。從文獻中提取文獻的一般資料(包括患者性別、年齡、疾病、截肢部位、已存在疼痛程度、干預后疼痛程度、干預方法、隨訪時間等)和終點指標(幻肢痛發生率、相對危險度、95%置信區間)。雖然每個研究都對隨訪期內的幻肢痛進行了描述,但不同研究隨訪期并不完全統一,基于這種情況,我們將隨訪期進行重新歸類,分別定義為近期(1個月內)、中期(6個月內)和遠期(12個月內)。
通過6個方面對納入的文獻進行偏倚評價,分別包括選擇偏倚(selection bias,SB)、實施偏倚(performance bias,PB)、損耗偏倚(attrition bias,AB)、測量偏倚(detection,DB)、報告偏倚(reporting bias,RB)和其他偏倚(other bias,OB)。判斷標準為低風險、不清楚和高風險,并將研究質量從高到低分為3個等級:A級,低度偏倚,即完全滿足4個及以上條目的質量標準(低風險),發生偏倚的可能性較小;B級,中度偏倚,完全滿足2或3個條目的質量標準(低風險),有發生偏倚的中度可能性;C級,高度偏倚,其中,1個條目及以上標準完全不滿足(高風險),或只有1個或沒有條目的質量標準完全滿足(低風險),有發生偏倚的高度可能性。
參照Jadad評價法[19]和Kenneth等評價法[20]對隨機對照試驗的文獻質量進行評價,具體標準見表1。總分3分及3分以上且B級以上定義為“高質量文獻”。對非隨機對照試驗或文獻中關于“隨機”或“盲法”的描述不清楚,則依據由Karem等制定的臨床干預研究的評價工具“非隨機對照實驗的方法學評價指標(Methodological Index for Non-randomized Studies,MI-NORS)”對文獻質量進行評價[21],具體標準見表2。最高分為24分,0分表示未對項目進行報道,1分表示對項目進行報道但信息不充分,2分表示對項目進行報道并且提供充分的信息。
采用Cochrane協作網提供的Review Manager 5.3版本軟件進行數據分析與處理。由兩人核對后輸入數據。幻肢痛發生率采用二分類數據的Meta分析方法,結果用危險差(risk difference,RD)及其95%CI。采用Q檢驗和I2檢驗對納入研究的異質性進行分析。Q檢驗水準設定為0.10。當P<0.10時,表示研究間具有異質性。I2檢驗中I2的取值范圍是0~100%,其中I2≥50%表示研究間具有中度以上異質性。因此,當P≥0.10或I2≤50%應用固定效應模型(fixed effect model,FE)計算合并統計量,而當P<0.10或I2>50%應用隨機效應模型(random effect model,RE)計算合并統計量。
流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程
最初篩選出符合納入標準的文獻9篇,最后排除其中3篇。排除原因:第1篇的對照組在術中應用了與實驗組不同的術中鎮痛措施,目前在臨床上尚無法確定這兩種措施誰更優越,而且文中也無法提取到關于它們對術后疼痛影響的信息[22];第2篇的實驗組在術前應用干預措施后沒有對干預后的疼痛程度進行評估[23];第3篇的實驗組與對照組術前疼痛沒有顯著性差異,而且兩組接受術后鎮痛措施后疼痛程度無顯著性差異。
最終篩選出6篇符合條件的文獻,其中4篇隨機對照試驗文獻屬于“高質量文獻”,2篇文獻屬于非隨機對照文獻,但文獻質量較高(表3)。其中1篇文獻[24]中有4個不同的實驗組,而且經過鎮痛干預后術前與術后疼痛程度均與對照組有顯著性差異,因此,將這篇文獻拆分為四組數據進行Meta分析。在術后1個月隨訪中,共納入256例患者,其中對照組129例,實驗組127例。在術后6個月隨訪中,共納入232例患者,其中對照組118例,實驗組114例。術后12個月隨訪中,共納入118例患者,其中對照組60例,實驗組58例。納入文獻的一般信息和特征信息分別見表4和表5。
術后1個月幻肢痛發生率Meta分析的森林圖見圖2。異質性定性檢驗(χ2=18.00,P=0.02)和異質性定量檢驗(I2=56%),提示研究間的異質性較大,故采用隨機效應模式分析。此森林圖顯示有3個獨立研究的95%I不包含“0”且落在無效線的左側,研究總體的95%CI不包含“0”且落在無效線的左側,提示實驗因素為有益/保護因素。具體效應統計值RD=-0.21,95%CI(-0.38,-0.04),Z=2.47,P=0.01,提示幻肢痛的發生率低于對照組。
術后6個月幻肢痛發生率Meta分析的森林圖見圖3。異質性定性檢驗(χ2=39.34,P<0.001)和異質性定量檢驗(I2=80%)提示研究間的異質性較大,故采用隨機效應模式分析。此森林圖顯示有5個獨立研究的95%CI不包含“0”且落在無效線的左側,研究總體的95%CI不包含“0”且落在無效線的左側,提示實驗因素為有益/保護因素。具體效應統計值RD=-0.28,95%CI(-0.52,-0.05),Z=2.37,P=0.02,提示幻肢痛的發生率低于對照組。
術后12個月幻肢痛發生率Meta分析的森林圖見圖4,異質性定性檢驗(χ2=13.79,P=0.008)和異質性定量檢驗(I2=71%)提示研究間的異質性較大,故采用隨機效應模式分析。此森林圖顯示有2個獨立研究的95%CI不包含“0”且落在無效線的左側,研究總體的95%CI包含“0”且與無效線相交,提示實驗組與對照組對幻肢痛發生率的作用相似。具體效應統計值RD=-0.20,95%CI(-0.48,0.09),Z=1.35,P=0.18,提示幻肢痛的發生率與對照組無顯著性差異。
術后1個月內幻肢痛發生率Meta分析的漏斗圖見圖5。9個研究并非完全呈對稱排列,提示存在發表偏倚可能性。
術后6個月幻肢痛發生率Meta分析的漏斗圖見圖6。顯示9個研究并非完全呈對稱排列,提示存在發表偏倚可能性。
術后12個月幻肢痛發生率Meta分析漏斗圖見圖7。顯示5個研究并非完全呈對稱排列,提示存在發表偏倚可能性。

表3 納入文獻的質量分析

表4 納入研究一般信息

表5 納入研究的特征信息

續表5 納入研究的特征信息

圖2 隨訪1個月內幻肢痛發生率(森林圖)

圖3 隨訪6個月內幻肢痛發生率(森林圖)

圖4 隨訪12個月內幻肢痛發生率(森林圖)

圖5 隨訪1個月內幻肢痛發生率(漏斗圖)

圖6 隨訪6個月內幻肢痛發生率(漏斗圖)

圖7 隨訪12個月內幻肢痛發生率(漏斗圖)
幻肢痛是一種難治性慢性疼痛。它的發病機制不清,目前的藥物治療和非藥物治療(包括鏡像療法[27]、遠紅外線[9]、心理治療[28])更多是依據臨床醫生的經驗而不是基于發病機制的治療方法(mechanism-based approach,MBA)[29]。在需要截肢的患者中,術前存在疼痛的人數較多,但其中部分患者在接受截肢前的疼痛并未得到很好的控制[17,24]。盡管幻肢痛的產生原因并不清楚,但有一些危險因素如背根神經節及脊髓后角結構改變、神經遞質變化、腦皮質結構重組等與之密切相關[30],而導致這些變化的原因很大程度上可能源于有害刺激的持續存在。保護性鎮痛是將機體暴露的傷害性刺激降低,從而減少疼痛敏化的發生,它在疼痛的研究中得到證實,因此它對降低幻肢痛發生率的作用值得期待。
本次Meta分析發現,在圍術期降低或消除患者已經存在的疼痛,對降低近期和中期幻肢痛的發生率有益,但未發現對遠期幻肢痛的發生率有影響。一方面這可能是由于術前已經存在的疼痛或術后未得到控制的疼痛只是眾多產生幻肢痛因素中的一種;另一方面,也可能是由于Meta分析中納入的文獻較少,還不足以完全說明干預措施的效果。
保護性鎮痛與超前鎮痛(preemptive analgesia,PA)有一定的區別[31],后者是在機體暴露于傷害性刺激前采取鎮痛措施的一項技術[32],它在術后疼痛治療中有著廣泛應用[33-35],對于那些截肢前無疼痛存在的患者,應用此項技術是否能夠降低幻肢痛發生率需要做進一步的研究。由于術前焦慮與截肢后幻肢痛的發生率密切相關[36],而術前采取有效的鎮痛措施將有助于緩解患者的焦慮情緒,因此術前鎮痛值得提倡。應該注意的是,術前采取疼痛治療措施一定要恰當,不正確的治療方式反而會增加幻肢痛的發生率[37]。
女性患者在截肢后更易發生幻肢痛,但這種性別差異是否與幻肢痛發生率有關還有待進一步研究[38]。由于本次研究所納入的1篇文獻在實驗組與對照組之間存在性別差異(P=0.024)(表4)[17],而且未在后續的統計中對這種性別差異是否發生了變化做進一步說明,因此,這種性別差異是否會對最終的結論造成影響也應引起注意。
截肢部位對幻肢痛的發生率也有影響。術后早期階段膝以上截肢和踝以下截肢的幻肢痛比其他部位的截肢要高[39],但此次Meta分析中僅有3項研究[16-17,24]對截肢部位進行詳細說明,不排除最終幻肢痛發生率結果受到截肢部位的影響。
任何Meta分析均不可避免會產生報告偏倚,常見的報告偏倚主要有發表偏倚、滯后偏倚、語言偏倚、結局報告偏倚等。由于此次Meta分析中語言限定為英文,因此語言偏倚存在的可能性較大。漏斗圖是定性評價發表偏倚的一種常用方法,常通過觀察漏斗圖是否對稱判斷有無發表偏倚。術后1個月、6個月、12個月隨訪期幻肢痛發生率Meta分析漏斗圖中的研究并非完全呈對稱排列,提示存在發表偏倚可能性。但由于每次Meta分析所納入的研究均未達到10項以上,因此,通過漏斗圖判定發表偏倚的有效性將降低。此外,納入研究的樣本量差異較大、干預措施的異質性等因素都會導致漏斗圖的不對稱。
與非隨機實驗性研究所獲得的證據相比,隨機對照試驗對干預措施效果的評價更具有說服性。本次研究在檢索中發現,涉及“保護性鎮痛對截肢后幻肢痛發生率的影響”領域的隨機對照試驗很少,這可能與部分研究人員從倫理學方面考慮,認為此類研究不適于采用隨機對照試驗設計有關。由于高質量的非隨機對照試驗也能夠為臨床研究提供一些依據,因此,我們將納入標準定為“前瞻性研究”(包括隨機對照試驗和非隨機對照試驗),并在文獻質量標準中附加了“非隨機對照試驗文獻質量評價標準”以證明所選證據的可靠性。
本次Meta分析中共納入6項研究(其中1項拆分為4項),時間從1988年至2011年(2000年以前3篇,2000年以后3篇),而近幾年未檢索到1篇符合納入標準的文獻。一方面這可能與臨床上對“預防”幻肢痛發生重視不夠,而更愿意把精力放在出現幻肢痛后的治療上有關;另一方面也可能與此類研究很難在倫理學上滿足以實驗/對照方式去“預防”截肢術后幻肢痛的要求有關。
本次Meta分析發現,圍術期保護性鎮痛能夠預防截肢后近期和中期幻肢痛的發生率,但遠期效果需要做進一步觀察。由于納入的文獻較少,暫且對現有納入研究進行Meta分析,今后若出現符合納入標準的高質量文獻(研究)再對現有Meta分析結果進行更新。
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Effect of ProtectiveAnalgesia on Incidence of Phantom Limb Pain afterAmputation:AMeta-analysis
XIONG Wei1a,2,ZHANG Jun-wei1b,2,WANG Zeng-chun1a,2,REN Zi-gang1a,2,WANG Qiang1a,2
1.a.Department of Anesthesiology;b.Department of Spine and Spinal Cord Surgery,Beijing Bo'ai Hospital,China Rehabilitation Research Center,Beijing 100068,China;2.Capital Medical University School of Rehabilitation Medicine,Beijing 100068,China
ZHANG Jun-wei,WANG Qiang.E-mail:13910158172@163.com(ZHANG Jun-wei);13801032889@163.com(WANG Qiang)
ObjectiveTo systemically evaluate the effect of protective analgesia on preventing phantom limb pain(PLP)after amputation.MethodsPublished articles from the earliest date available to June,2017 were recalled from Cochrane Library,PubMed,Embase,Web of Science,OVID,and Science Direct to collect prospective studies using protective analgesia in perioperative period to prevent PLP after amputation.Two reviewers screened literatures referring to studies according to the inclusion and exclusion criteria,and assessed the quality of them.Data of general information and incidence of PLP in the follow-up period were extracted and analyzed with RevMan 5.3 software.ResultsSix studies were included with a total of 256 patients in the one-month follow-up period including 127 cases in the protective analgesia group(group P)and 129 cases in the control group(group C),a total of 232 patients in the six-month follow-up period including 114 cases in group P and 118 cases in group C,and a total of 118 patients in the twelve-month follow-up period including 58 cases in group P and 60 cases in group C.The incidence of PLP were lower in group P than those in group C in the one-month follow-up period(RD=-0.21,95%CI[-0.38,-0.04],Z=2.47,P=0.01)and in the six-month follow-up period(RD=-0.28,95%CI[-0.52,-0.05],Z=2.37,P=0.02),and it was not significant in the twelve-month follow-up period(RD=-0.20,95%CI[-0.48,0.09],Z=1.35,P=0.18).ConclusionProtective analgesia in perioperative period can prevent against PLP after amputation in the recent time,however,it needs further observation in long-term.
perioperative period;protective analgesia;amputation;phantom limb pain;prospective study;meta-analysis
R687.5
A
1006-9771(2017)12-1450-09
[本文著錄格式]熊巍,張軍衛,王增春,等.保護性鎮痛對截肢后幻肢痛發生率影響的Meta分析[J].中國康復理論與實踐,2017,23(12):1450-1458.
CITED AS:Xiong W,Zhang JW,Wang ZC,et al.Effect of protective analgesia on incidence of phantom limb pain after amputation:ameta-analysis[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(12):1450-1458.
1.中國康復研究中心北京博愛醫院,a.麻醉科;b.脊柱脊髓外科,北京市100068;2.首都醫科大學康復醫學院,北京市100068。作者簡介:熊巍(1974-),女,漢族,北京市人,主治醫師,主要研究方向:臨床麻醉與疼痛治療。通訊作者:張軍衛(1966-),男,漢族,遼寧鐵嶺市人,博士,主任醫師,副教授,主要研究方向:脊柱脊髓外科疾病診治。王強(1968-),男,漢族,浙江杭州市人,博士,主任醫師,主要研究方向:臨床麻醉與疼痛治療。E-mail:13910158172@163.com(張軍衛);13801032889@163.com(王強)。
10.3969/j.issn.1006-9771.2017.12.016
2017-07-14
2017-08-23)