沙格列汀和二甲雙胍緩釋片治療2型糖尿病的研究進展探討

朱海夫 李思甌 鄧衛紅

[摘要] 沙格列汀與二甲雙胍緩釋片均對血糖水平起到調節作用，在降低患者血糖水平的基礎上，能夠起到規避低血糖風險的作用，調節效果較好。同時，上述藥物聯合使用，能夠對患者的心腦血管系統產生強有力的保護效果，確保心腦血管的安全性。目前，有新技術實現二者聯合制藥，沙格列汀和二甲雙胍復方藥劑投入糖尿病治療應用中，簡化用藥，能夠避免患者對治療產生懈怠心理，防止患者由于記憶力不佳而出現漏服、誤服情況，患者治療的依從性逐步提高，有益于控制糖尿病惡性進展。本文主要歸納、分析沙格列汀和二甲雙胍緩釋片治療2型糖尿病研究進展。

[關鍵詞] 2型糖尿病；沙格列汀；二甲雙胍緩釋片；研究進展

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）28-0165-04

[Abstract] Saxagliptin and metformin sustained-release tablets play a role in regulating blood glucose levels. On the basis of reducing blood glucose levels in patients， they can play a role in avoiding the risk of hypoglycemia and have a good regulation effect. At the same time， the combined use of the above drugs can produce a strong protective effect on the patient's cardiovascular and cerebrovascular system and ensure the safety of cardiovascular and cerebrovascular diseases. At present， there are new technologies to achieve the combination of the two drugs. Saxagliptin and metformin compound in the treatment of diabetes， with simplify administration， can avoid the patients' slackening of treatment， to prevent patients from missed drug and misuse due to poor memory. In the situation， the compliance of patients' treatment is gradually improved， which is beneficial to control the malignant progression of diabetes. This article summarizes and analyzes the research progress on saxagliptin and metformin sustained-release tablets in the treatment of type 2 diabetes.

[Key words] Type 2 diabetes；Saxagliptin；Metformin sustained-release tablets；Research progress

糖尿病作為世界范圍內的終身性疾病，醫學界目前尚未發現可將其根治的治療方法，根據國際糖尿病聯盟公布的數據顯示，截至2017年，全球范圍內的20歲以上的糖尿病患者數量已經高達4.25億，將這一數據換算到現實中，也就意味著11人內就有1人患糖尿病。根據專家預估，發展到2045年，成人糖尿病患者群體數量可能高達6.29億[1]。而在我國，糖尿病患者數量高達1.14億，是世界上糖尿病患者最多的國家，糖尿病治療支出較高，換言之，糖尿病是建設健康中國道路上的重大阻礙[2]。2型糖尿病好發于中老年人，通常發病年齡在35歲以后，患者體內胰島素功能出現缺失，作用較低，導致患者的血糖水平失衡，部分患者存在胰島素分泌過多的現象，但胰島素難以發揮功效。該病具有顯著家族遺傳性，此外，肥胖、缺乏運動、手術、精神緊張等均可成為致病因素，臨床將其歸為內分泌代謝失常疾病，以藥物治療方案為主要治療手段。沙格列汀和二甲雙胍緩釋片是治療2型糖尿病的臨床常用藥，對糖尿病患者的血糖水平具備良好的調節效果，將二者聯合應用于糖尿病治療中，能夠幫助患者更快、更安全地平穩血糖水平，降低用藥風險。本文主要概論二者聯合用藥對2型糖尿病的治療效果、安全性、作用機制、依從性。

1沙格列汀和二甲雙胍緩釋片治療2型糖尿病的效果

2型糖尿病患者普遍存在血糖不穩、糖化血紅蛋白水平過高現象，單一用藥難以幫助患者將血糖水平平穩到理想程度。在以往的治療模式中，前期用藥往往給予2型糖尿病患者單一降糖方案，若患者用藥達到最高限量后，血糖水平仍然無法得到控制，才轉變為聯合用藥方案。該方案對糖尿病患者而言，無益于患者的血糖調節，對胰島B細胞的保護作用較低，難以防治其他糖尿病并發癥。最新糖尿病治療標準要求，若檢出患者糖化血紅蛋白在9%或以上，應當采用聯合用藥方案，在用藥達到單一用藥量50%之際，患者血糖難以控制后，可采取聯合用藥方案，力求在最快時間內，幫助患者平復血糖水平。聯合用藥后，能夠在不同藥物之間形成優勢互補效果，提高藥物療效，同時減輕大量用藥帶來的副作用，增強胰島素抵抗，對胰島B細胞產生保護作用，減少降糖藥繼發性失效，減緩其他慢性并發癥的發生。業內專家建議，若檢查發現糖尿病患者的糖化血紅蛋白水平在7.5%以上，應當采用二甲雙胍聯合其他藥物治療方案。

二甲雙胍是臨床治療糖尿病的首選藥物，若單純使用一段時間后，出現降糖效果不夠明顯，患者體內血糖水平居高不下，藥物治療效果無法達到預期時，應當聯合其他降糖藥劑，如胰島素、TZDs等進行治療。聯合給藥前，應當根據患者的具體狀況給藥，制定有針對性的治療方案。有研究表明，聯合二甲雙胍與沙格列汀作為治療方案，患者用藥后，體內糖化血紅蛋白水平降低更快，血糖控制效果更為迅速。有上研究了沙格列汀聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床用藥應用中，發現聯合用藥能夠將胰高血糖素養肽作用于機體的時間延長，保證人體內胰島素的正常分泌，進而降低血糖水平，相比單一二甲雙胍用藥，聯合用藥具有療效顯著、安全性優秀的治療效果[3]。卜海青等[4]研討了二甲雙胍和沙格列汀復方緩釋片治療2型糖尿病的臨床應用價值，結果表明，聯合藥劑使用中，對患者的心血管保護作用顯著，護衛胰島細胞，確保其調節血糖功能正常運轉，聯合用藥后，治療效果更優，同時，不良反應較少，該治療方案具有較高的臨床應用價值。

有研究將沙格列汀和二甲雙胍聯合用藥方案與二甲雙胍聯合其他降糖藥物進行對比，發現沙格列汀聯合二甲雙胍治療效果優于其他二甲雙胍聯合用藥方案的治療效果。有人比較了格列美脲與沙格列汀在二甲雙胍繼發失效的2型糖尿病患者中的療效，在二甲雙胍失效后，在持續性應用二甲雙胍的基礎上，分別為兩組患者添加格列美脲與沙格列汀治療，結果證明，使用沙格列汀聯合二甲雙胍治療方案，患者發生低血糖的概率更低，患者血糖水平、體重得到較好控制[1]。

2沙格列汀和二甲雙胍緩釋片治療2型糖尿病的安全性

血糖過高是糖尿病患者的一大特征，但在治療過程中，患者的血糖水平可能出現較大波動，時有低血糖癥狀發生，糖尿病患者的低血糖癥狀引發因素較多，藥物影響因素占比較大。低血糖嚴重阻礙著患者的血糖水平正常化進程，且伴隨著病情的加重，患者出現低血糖的概率逐步增加，曾有研究對糖尿病低血糖發生情況做了統計，表明糖尿病患者出現低血糖的概率最高可達70%[5]。沙格列汀是一種通過激發患者體內的GLP-1水平，提升胰島素釋放量，進而對血糖水平起到相應調節作用的藥物，以其作用機制看來，患者在應用沙格列汀治療過程中，并發低血糖的可能性較低[16]。二甲雙胍的血糖調節作用僅作用于高血糖患者，對正常血糖患者無降糖作用，引發低血糖可能性較低。因此，二者聯合用藥后，患者出現低血糖的可能性較低，用藥較為安全。

2型糖尿病患者極易出現肥胖癥，一方面是由于患者自身生活習慣、病情影響，一方面是由于應用磺脲類、胰島素等藥物進行治療所產生的影響[17]。沙格列汀主要降低患者的糖化血紅蛋白、空腹血糖與餐后血糖水平，對患者的體重影響較小；二甲雙胍對于肥胖型糖尿病患者具有顯著的減重效果，有相關研究表明，沙格列汀和二甲雙胍聯合治療方案在應用過程中，能夠幫助患者降低體重，幫助患者體重向良性發展。徐明付等[6]比較了二甲雙胍與沙格列汀治療超重和肥胖2型糖尿病的效果，結果證明，沙格列汀與二甲雙胍共同治療肥胖性2型糖尿病患者，能夠幫助患者控制血糖水平，改良體質量指數，治療效果達到患者預期。

應用降糖藥物控制血糖水平，藥物作用于心血管系統中，較易對心血管產生影響，且伴隨糖尿病病情的進展，患者極易并發其他心血管疾病，甚至可能導致動脈粥樣硬化，糖尿病患者死于心血管并發疾病的幾率極高。有研究表明[7]，沙格列汀主要通過激發內源性GLP-1與GIP產生降糖效果，患者用藥后，對胰島素產生刺激作用的同時，將進一步減低腸道吸收葡萄糖的效率，對腎臟不產生惡性影響，同時，該藥對心血管系統影響較低，在應用過程中，使用風險性較低。相關數據表明[8]，二甲雙胍臨床應用中并未明確證實其誘發乳酸酸中毒的可能，且該藥物對腎臟無直接損害，但腎臟已出現損傷患者用藥后，可能導致藥物積蓄，同時，該藥致癌性極低，用藥過程通常不產生突變作用，且二甲雙胍對心血管具有良好的保護效果[9]。目前尚未有研究明確指出二者聯合用藥對心血管產生的影響，但綜合而言，二者聯合用藥具備一定保護心血管的效果[10]。

3沙格列汀和二甲雙胍緩釋片治療2型糖尿病的作用機制

沙格列汀是一種二肽基肽酶4競爭性抑制劑，能夠通過刺激腸促胰島素活性，提升血液濃度，降低葡萄糖依賴性，進而降低血糖水平。患者服用沙格列汀后，藥性從小腸中釋放，導致腸促胰島素在血液中的濃度提高，降低GLP-1出現的降解反應，通過這一作用效果，幫助患者體內胰島素實現正常分泌，強化葡萄糖利用效果。GLP-1的活性增加，能夠對胰腺α細胞起到抑制作用，降低其胰高血糖素的分泌，進一步降低肝臟葡萄糖的生產。同時，沙格列汀還能夠抑制2型糖尿病患者體內DPP-4濃度，抑制時效長達24 h，通過抑制DPP-4活性，能夠在原有藥物作用的基礎上，將患者體內的活性GLP-1增強2～3倍，使胰高血糖素的濃度出現降低，進而增加胰島素分泌[8]。沙格列汀攝入后，70%以上能夠在尿液中回收，證實其口服用藥后，機體對藥物吸收性良好，同時，該藥物不受腎功能不全等器官疾病影響。二甲雙胍通過增加胰島外組織的胰島素敏感度，提升葡萄糖的氧化、代謝、利用效果，降低腸道吸收葡萄糖的可能，幫助餐后降糖，同時，二甲雙胍能夠阻滯肝糖生產、輸出，阻礙肝糖原異生，控制空腹血糖，對外周組織胰島素的受體結合作用起到改良效果，能夠改進胰島素抵抗作用，從而達到降糖作用[9]。同時，二甲雙胍對GLP-1同樣具有正向作用效果。將二者聯合使用，對于患者糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后血糖的調節效果顯著，優勢互補，對糖尿病患者血糖水平能夠達到最大化的控制效果[11]。

4 沙格列汀和二甲雙胍緩釋片治療2型糖尿病的依從性

2型糖尿病高發于中老年人群，相比老年退休人群而言，中年人群生活、工作壓力較大，用藥過程中，極易出現少服、漏服現象，文化程度較低的患者，對于糖尿病的相關健康知識了解不多，可能存在偏聽偏信的現象，出現擅自更改用藥量等行為。糖尿病的治療需要輔以長期藥物治療，患者的用藥依從性是藥物治療的關鍵，唯有按時、按量用藥才能保證血糖水平的正常調節。

糖尿病病情不斷發展，患者的治療方案不斷增加其他治療手段，藥物應用量更多，方案更為復雜，由于治療的復雜程度逐步加深，患者的治療依從性難以得到保證[12]。沙格列汀與二甲雙胍聯合制劑后，能夠在一定程度上降低患者治療方案的復雜性，減少患者漏服、誤服等情況，提升患者的治療依從性[13]。同時，簡化治療方案，對患者的心理起到一定程度的安撫作用，能夠提升患者對治療的接受力[14]。沙格列汀與二甲雙胍聯合制劑每日用藥量為1次，服藥次數較少，患者按時服藥的可能性更高。同時，兩種藥物聯合制劑后，二甲雙胍用藥的不良反應減少，療效與單獨二甲雙胍、沙格列汀相同[15]。事實證明復合制劑在方便用藥的基礎上，不影響藥物的治療效果，因此，沙格列汀聯合二甲雙胍緩釋片治療2型糖尿病，患者的治療依從性更高，治療效果表現良好[16]。

5結語

糖尿病歸屬于內科疾病，該病對患者體內的糖、脂肪、蛋白質等物質的正常代謝產生惡性影響，以病程相對較長的2型糖尿病患者而言，其體內多種物質的代謝呈現長期性紊亂，極易引發機體內各系統的功能障礙，導致出現其他嚴重并發癥，進而危及生命安全。二甲雙胍是一種2型糖尿病常用藥，該藥物對肥胖癥2型糖尿病患者具有較優治療作用，在為患者降低血糖的同時，能夠較好地減輕患者體重。二甲雙胍應用于2型糖尿病的發病初期，對于患者的血糖水平、體重具有抑制效果，治療安全性較高，心血管并發疾病少[17]。

隨著患者的病情進展，單一的二甲雙胍方案治療效果越來越差，難以滿足患者的需求，因此，亟需尋找更為有效的治療方案。相關研究發現[18]，將二甲雙胍與腸促胰素型藥物作為方案聯合治療糖尿病，能夠取得較好的治療效果。腸促胰素型藥物攝入后，能夠刺激腸道內的GLP-1、GIP等激素分泌，達到進一步調節體內胰島素反應的效果，以提升患者體內的胰島素釋放，進而達到較為理想的療效，由于該方案主要藥物機制是通過調節患者體內胰島素分泌影響血糖水平，相對而言安全性更高。沙格列汀是一種DPP-4抑制劑，能夠對患者體內的GLP-1降解產生抑制效果，進而提升其活性，提升胰島素分泌，同時，對患者體重影響較小。

大量臨床實踐證明，將沙格列汀與二甲雙胍聯合應用對2型糖尿病患者的血糖水平具有優秀的調節作用，用藥后，患者并發低血糖的風險降低，體重減輕，相對其他藥物聯合應用方案，該方案治療效果更優，安全性更高[19]。沙格列汀是一種DPP-4抑制型藥物，能夠通過抑制DPP-4增加腸道內GLP-1活性反應，從而調節胰島素分泌，進而調理患者血糖水平[20-22]。醫學制藥技術發展后，沙格列汀與二甲雙胍聯合藥劑出現，該藥劑出現后，患者治療方案得到簡化，漏服、誤服情況減少，治療接受度升高，治療依從性提升，有利于患者的病情進展[23-24]。且聯合藥劑在用藥效果上，不輸單獨藥劑，對患者的糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后血糖等血糖指標調節表現良好，值得臨床推廣使用。

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