炎癥反應在糖尿病及心血管并發癥中的機制研究進展

孫愛麗 叢海濤 陳玲陽

[摘要] 心血管疾病是糖尿病晚期并發癥，炎癥反應是兩種疾病共同病理現象，引起并促進兩種疾病的發生、發展。多種信號通路如JNK信號通路、NF-κB信號通路、AMPK信號通路、ERK信號通路等及炎癥介質如IL-6、TNF-α、IFN-γ等參與其中。總結、了解并掌握上述三者間的關系，能更全面的了解疾病進展過程，并有利于尋求糖尿病及相應心血管疾病等并發癥的潛在治療靶點。因此，該文從炎癥反應、糖尿病和心血管間的關聯、參與疾病形成的機制以及相應的治療靶點等方面做一綜述。

[關鍵詞] 炎癥反應；糖尿病；心血管疾病；機制

[中圖分類號] R587.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）28-0159-06

[Abstract] Cardiovascular disease is a late complication of diabetes. The inflammatory reaction is a common pathological phenomenon of the two diseases， causing and promoting the occurrence and development of the two diseases. A variety of signaling pathways such as JNK signaling pathway， NF-κB signaling pathway， AMPK signaling pathway， ERK signaling pathway， and inflammatory mediators such as IL-6， TNF-α， IFN-γ， etc. are involved. Summarizing， understanding， and mastering the relationship among the three mentioned above can provide a more comprehensive understanding of the progression of the disease and facilitate the research for potential therapeutic targets for complications of diabetes and related cardiovascular diseases. Therefore， this article reviews the inflammatory response， the association between diabetes and cardiovascular disease， the mechanisms involved in disease formation， and the corresponding therapeutic targets.

[Key words] Inflammation； Diabetes； Cardiovascular disease； Mechanism

糖尿病是一種慢性代謝性疾病，具有較高發病率，是全球主要健康隱患之一。91%以上糖尿病患者為2型糖尿病，每年影響大約4.15億患者，并造成500萬患者死亡。胰島素分泌異常及胰島素抵抗是糖尿病兩個主要特征。心血管疾病是糖尿病后期嚴重并發癥，是造成該疾病患者死亡的主要原因。炎癥反應是二者主要共同病理改變之一，多種炎癥介質如：Rho激酶、PKC、MAPK、NF-κB、IL-6等均與糖尿病及心血管疾病相關[1]。總結糖尿病、心血管疾病以及炎癥反應三者間的關系，有利于掌握上述疾病發生機制，從而有利于尋求更加有效的治療靶點。故針對炎癥反應對糖尿病和心血管風險的影響、參與疾病形成的機制以及相應的治療靶點等方面做一綜述。

1 糖尿病與心血管疾病間的聯系

Framingham Heart Study等長期流行病學研究表明，糖尿病與人血壓升高存在必然聯系[2]。糖尿病可導致血管硬化，并導致高血壓及動脈硬化等心血管并發癥的發生。發生機制為糖尿病可造成自主神經功能障礙、血脂調節能力下降、周圍血管功能異常，上述因素均可提高心血管疾病的發生率及死亡率[3]。另一方面，流行病學研究表明，250～300萬美國人同時患有高血壓及糖尿病兩種疾病，高血壓與糖尿病常常伴隨發生且相互誘導，二者具有相似的病理變化如胰島素抵抗、氧化應激、炎癥反應及遺傳標記等[4]。糖尿病、心血管疾病及其他相關因素的通路及關系圖見圖1。

2 型糖尿病與炎癥反應的關系

流行病學統計表明，80%的2型糖尿病患者同時伴隨炎癥反應癥狀[5]，糖尿病患者脂肪、肌肉等組織中，可見明顯的促炎細胞浸潤及IL-6、C反應蛋白等炎癥性細胞因子增加，該慢性炎癥反應存在于局部或遍布全身[6]。臨床統計數據表明，糖尿病患者脂肪、肌肉等組織中IL-17含量是正常個體的3～10倍，血漿中IL-17水平也遠高于正常個體[7]。除此之外，趨化因子CCL19、CCL20、CCL21、CXCL11等同樣與糖尿病相關。2型糖尿病與炎癥反應間可互為因果，深入了解二者間關聯，可更有利于探究發病機制，尋找治療靶點。

2.1 2型糖尿病對炎癥反應的誘導作用及機制

正常機體組織如脂肪組織等為非炎癥性環境，其中的嗜酸性粒細胞、固有免疫細胞傾向于Ⅱ型免疫反應，并分泌IL-4、IL-5、IL-13等抗炎性細胞因子，從而維持微環境的穩態。且正常組織中的免疫細胞如M2樣巨噬細胞、Treg細胞及嗜酸性粒細胞等，通過合成IL-10、IL-4及IL-13等細胞因子起到抗炎作用，從而維持脂肪、肌肉等組織中的胰島素敏感度[8]。糖尿病等異常情況下，單核細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞浸潤至脂肪、肌肉等組織中，導致免疫細胞數量及種類的改變[9]，并釋放促炎細胞因子導致慢性炎癥的發生[10]。糖尿病還可導致機體組織細胞表面分子免疫球蛋白超家族中的RAGE激活NF-κB[11]，促進TNF-α、IL-6、IL-1β等基因轉錄，從而促進機體脂肪、肌肉等組織中炎癥反應發生[12]（圖2）。除此之外，高血糖自身同樣會對機體產生促炎作用[13]（圖3）。

2.2 炎癥反應對2型糖尿病的誘導作用及機制

慢性炎癥反應不僅是糖尿病等疾病所引起的并發癥，其同樣促進糖尿病等疾病的發生發展。機體組織中炎癥相關細胞及細胞因子對糖尿病等代謝綜合征及心血管疾病的影響直至2003年才被首次發現，并成為治療該相關疾病的潛質治療靶點[14]。以下主要對免疫細胞及細胞因子對糖尿病及對胰島素功能的影響進行闡述。

2.2.1 免疫細胞及細胞因子對糖尿病的影響及機制 巨噬細胞、Th細胞、Tregs細胞等均參與糖尿病的誘導作用。巨噬細胞屬于組織內白血球，參與細胞吞噬、細胞免疫、分子免疫等多種生物學過程。巨噬細胞是糖尿病相關組織-脂肪組織中主要免疫細胞類型，分為M1及M2兩種表型，不同巨噬細胞表型發揮不同的生理及病理作用[15]。正常脂肪組織中主要巨噬細胞類型為M2型，其中M2：M1=4：1[16]，M2型巨噬細胞釋放IL-10、TGF-β、CCL17、CCL18、CCL22、CCL24等抑炎性因子[17]，與控制炎癥、組織修復及重構相關，而糖尿病等異常個體脂肪組織中主要巨噬細胞類型為M1型，并發揮促炎性反應[18]。且Weisberg等[19]研究表明，正常脂肪組織中巨噬細胞所占比例為10%，而在糖尿病個體的脂肪組織中巨噬細胞所占比例為50%。慢性炎癥反應個體中單核細胞從血液中募集至脂肪組織中，并極化為M1型巨噬細胞，同時伴隨多種T細胞組分等促炎免疫成分浸潤，分泌IL-1β、TNF-α、HMGB1、IL-17、IL-6等前炎性細胞活素，影響脂肪組織結合胰島素等正常功能，導致糖尿病等代謝性疾病發生。同時，慢性炎癥可導致上述現象的M2巨噬細胞、Th細胞及其分泌的IL-10、IL-5、IFN-γ等抗炎成分明顯下降。2型糖尿病患者體內循環中急性期蛋白如C反應蛋白及細胞因子、趨化因子水平升高，且已證明IL-1β、IL-6、IL-1ra及C反應蛋白發生于2型糖尿病發生之前。

NF-κB信號通路在糖尿病相關炎癥反應中發揮重要作用，且2型糖尿病與NF-κB表達的增加具有相關性。NF-κB是炎癥反應主要細胞因子及信號通路之一，NF-κB p65與SOCS3相互作用，通過下調TLR4從而促進多種炎癥因子的釋放，導致炎癥的發生[20]。其激活TNF-α、IL-6等多種炎癥因子基因的轉錄，TNF-α再通過激活JNK通路使得IRS-1（胰島素受體底物-1）中Ser307磷酸化[21]，從而影響血糖的正常代謝，促進糖尿病的發生。該信號通路已成為治療糖尿病相關炎癥反應的研究靶點。多種作用于該通路相應藥物已逐漸深入研究，如：吡格列酮可通過抑制NF-κB改善糖尿病癥狀；丹參酮ⅡA磺酸鈉通過抑制NF-κB信號通路抑制脂多糖誘導的炎癥反應，降低高糖誘導的糖尿病發生率。

2.2.2 免疫細胞及細胞因子對胰島素功能的影響及機制 胰島素分泌異常及胰島素抵抗是2型糖尿病最主要因素，慢性炎癥反應同樣影響胰島素正常功能。長期、慢性、低程度炎癥反應是造成胰島素抵抗及2型糖尿病發生、發展的重要因素。嗜酸性粒細胞及Tregs數量的減少，中性粒細胞、B細胞、肥大細胞以及產生IFN-γ的Th1及CD8+T細胞數量的增加[22]，可促進炎癥及胰島素抵抗的發生。1993年，Hotamisligil[23]等研究發現，敲除大鼠TNF-α基因可使外周糖攝取異常得到緩解，表明細胞因子表達異常可加重高血糖癥，且四種不同的鼠科種系誘導的2型糖尿病模型中，TNF-α的mRNA及蛋白水平均增加。TNF-α已被確定為介導骨骼肌中胰島素抵抗主要介質，健康機體中誘導TNF-α浸潤可抑制全身胰島素介導的糖攝取及相關信號傳導，最終誘發糖尿病的發生。該后期研究表明，TNF-α通過AKT基質160磷酸化及GLUT4相關胰島素典型信號通路，直接影響外周胰島素介導的葡萄糖攝取功能[24]。TNF-α除通過影響骨骼肌對胰島素敏感性，還可影響胰島β細胞中胰島素的分泌功能。可見，糖尿病中骨骼肌炎癥因子表達狀態與體內胰島素功能狀態具有相關性。C反應蛋白水平及敏感性的升高以及IL-6等炎癥介質的分泌均與胰島素抵抗發生率增加相關。IL-1β是介導2型糖尿病胰島β細胞損傷并導致胰島素分泌異常的主要促炎因子。促炎分子Galectin及LTB4的表達將直接導致胰島素抵抗的發生。IL-6同樣在胰島素抵抗中發揮重要作用。然而同樣有部分研究表明IL-6在糖攝取、能量代謝及胰島素抵抗中同樣產生積極作用，主要機制為其激活骨骼肌及脂肪組織中AMPK信號通路，而激活AMPK信號通路可加強胰島素信號傳導從而提高糖攝取。除此之外，IL-6可通過增加肌細胞間或全身脂肪酸氧化從而影響糖代謝。總之，脂肪組織中炎癥反應升高，可導致局部及全身性胰島素抵抗，從而造成2型糖尿病等代謝綜合征的發生，但機制網絡錯綜復雜，不同因子具有不同作用，或同一因子也可能存在雙面性，亟待更加細致的研究。

3 炎癥反應促進心血管疾病發生及發展

由糖尿病等疾病引起的心血管疾病同樣受慢性炎癥反應的影響。促炎性細胞因子信號通路及C反應蛋白在糖尿病導致的心血管疾病中發揮重要作用，其引起的炎癥反應促進了心血管疾病及高血壓等疾病的病理性改變。炎癥反應與心血管疾病具明顯相關性，炎癥因子在血管平滑肌中的合成及釋放，促進了高血壓及動脈粥樣硬化的發生、發展。下面針對炎癥反應對高血壓及動脈硬化的影響進行綜述。

3.1 炎癥反應導致高血壓

糖尿病中血管功能異常的主要原因之一為血管壁中平滑肌細胞增殖、遷移造成的血管壁結構重構，從而誘發心血管疾病等并發癥[25]。多項臨床及動物實驗表明，糖尿病中促炎等多種信號通路的改變增加心血管疾病的發生、發展[26]。血糖及血脂的升高，可通過激活NF-κB增加主動脈收縮性，從而導致高血壓的發生[27]。同樣，NF-κB等細胞因子促進平滑肌細胞增殖、血管管壁增厚，同樣與高血壓具有相關性。TNF-α可上調內皮細胞粘附分子表達，下調內皮NO及環氧酶-1合成，最終導致內皮依賴的動脈舒張功能降低，可見TNF-α等炎癥因子可降低血管的舒張功能，同樣導致血壓的升高[28]。上述血管功能改變可被抗細胞因子抗體所逆轉。臨床還觀察到TNF-α阻斷劑可預防由血管內皮異常介導的管壁增厚，TNF-α等炎癥因子抑制劑可有效緩解由炎癥反應介導的高血壓等心血管疾病[28]。趨化因子趨化素在炎癥反應及血管功能、高血壓中發揮重要作用，研究表明，血漿中增加的趨化素對動脈起收縮作用，并降低乙酰膽堿介導的血管舒張，造成血壓升高[29]。過表達IL-17a基因的小鼠存在血管內皮功能障礙及高血壓等現象。TNF-α及IL-1β除上述炎癥因子對血管平滑肌細胞增殖、遷移作用及影響血管內皮功能外，還能通過血液進入神經系統，促進血管緊張素Ⅱ釋放，并產生升高血壓的作用。而對于IL-6對血壓影響存在爭議，更加詳細且深入的研究需進一步進行。而上述多種細胞通路之間又具有交互作用，TNF-α通過細胞表面的TNFR（TNF-α receptor）激活下游TAK從而激活IKK信號通路，并進一步激活NF-κB信號通路，NF-κB進入細胞核并發揮一系列生物學作用。細胞因子同樣通過細胞表面的細胞因子受體磷酸化TRAF6來激活下游TAK從而激活IKK信號通路，并進一步激活NF-κB信號通路，NF-κB進入細胞核并發揮一系列生物學作用。可見，糖尿病導致的細胞內生物學功能改變是一個十分復雜的生物學過程，不同信號及因子間相互影響，共同造成心血管的發生。

3.2 炎癥反應導致動脈硬化

動脈硬化是誘發心血管疾病發生的一種獨立因素，多項研究表明，糖尿病誘發動脈硬化的發生[30]。糖尿病可導致交感神經系統活性增加，而過度活躍的交感神經可激活炎癥信號通路，炎癥信號通路通過MCO-1、TNF-α以及白介素家族IL-1、IL-6、IL-17、IL-32等細胞因子促進動脈硬化的發生與發展[30]，該作用與其對血管內皮細胞功能、氧化的低密度脂蛋白、熱休克蛋白及高密度脂蛋白水平的影響相關。研究表明，小鼠敲除IL-17a基因后可有效阻止慢性血管緊張素2誘導的動脈硬化的發生[31]。Tregs通過抑制炎癥反應信號通路可對動脈硬化起到保護作用，過繼轉移Tregs可有效保護小鼠免受血管緊張素2誘導的血壓升高、動脈硬化以及有利于降低血漿中TNF-α、IL-6、IFN-γ、腸系膜動脈粘附分子表達的增加等[32]（圖4）。動脈硬化中TNF-α主要存在于動脈管壁中，通過誘導細胞內粘附分子-1及E-選擇素表達發揮作用。TNF-α可增加肝游離脂肪酸（FFA）及甘油三酸脂（TG）合成，降低內皮脂蛋白脂肪酶活性，導致TG水平增加，降低高密度脂蛋白水平，增加致動脈粥樣硬化微粒合成。可見，TNF-α可使內皮功能異常，并促進動脈粥樣硬化的發生、發展。Th1細胞通過分泌IFN-γ等細胞因子及金屬蛋白酶可造成血管內皮功能異常，并分泌細胞間粘附因子、選擇素及血管粘附因子-1等，同樣與動脈硬化發生相關。鹽皮質激素拮抗劑螺內酯等可通過作用于血管平滑肌細胞內ERK信號通路抑制血管內炎癥反應，從而起到抑制高血壓、動脈硬化等心血管疾病的作用。可見，降低炎癥反應的治療可有效防止糖尿病誘導的高血壓、動脈硬化等心血管疾病的發生。

4 針對炎癥反應治療糖尿病及心血管并發癥的潛在治療靶點

炎癥反應在糖尿病及其誘導的心血管病等并發癥的發生、發展中均發揮重要作用，多種抗炎治療已被用于治療2型糖尿病及其誘導的心血管疾病。如黨參等中藥，其通過激活IRS通路改善胰島素抵抗，降低糖尿病癥狀，并抑制動脈斑塊炎性浸潤造成的動脈粥樣硬化等心血管疾病的發生[33]。血液循環中35%以上的IL-6由脂肪組織產生，該炎癥因子誘導的慢性炎癥導致胰島素抵抗的發生，抗炎治療不僅降低患者機體慢性炎癥反應，還能改善糖尿病[34]，且研究表明，特異性拮抗糖尿病小鼠IL-6，可有效降低糖尿病型高血壓的發生率[34]。故抗炎治療已成為治療糖尿病及其并發癥的趨勢。如2型糖尿病的首選藥物二甲雙胍，發揮作用途徑之一即為通過HMGB1蛋白抑制HMGB1細胞因子活性等降低炎癥反應的方式來發揮治療作用。IL-1β、TNF-α、IL-17等多種細胞因子參與誘導2型糖尿病的發生，抑制上述多種細胞因子可控制機體向胰島素抵抗及2型糖尿病方向發展[35]，且作用于IL-1系統、TNF-α的多種抗體已經開始試用于肥胖、2型糖尿病等代謝綜合征中。其中，TNF-α可有效改善胰島素抵抗，降低血清中血糖及胰島素含量，改善糖尿病癥狀。IL-1β的一種抑制性抗體卡納單抗，最初應用于抗炎治療，最近被開始應用于治療2型糖尿病的多種臨床試驗，結果發現其可有效改善胰島β細胞功能及高血糖癥。除此之外，研究表明水楊酰水楊酸通過拮抗IL-1β、調節NF-κB可有效促進胰島素分泌、提高胰島素敏感性、降低糖化血紅蛋白含量，從而起到治療糖尿病的作用。

綜上，針對炎癥反應在2型糖尿病及其誘導的心血管疾病中的作用，及抗炎治療對預防及治療上述疾病的潛在治療價值的充分了解，可以尋求出新的治療思路。更多深入的研究工作仍需進一步進行，更多臨床試驗仍需推進來尋求更加有效的通過調節炎癥反應來改善糖尿病及誘發的心血管疾病等并發癥的治療藥物。

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（收稿日期：2018-04-13）