抗凝藥物聯(lián)合化療對高凝狀態(tài)非小細(xì)胞肺癌患者凝血功能及近期療效的影響

221000徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院

非小細(xì)胞肺癌在肺癌中占比高達(dá)80%～85%，深靜脈血栓形成是非小細(xì)胞肺癌患者臨床常見的并發(fā)癥，隨病情的進(jìn)展其發(fā)生率不斷升高，在影響臨床治療效果之余嚴(yán)重威脅患者生命健康[1]。非小細(xì)胞肺癌早期的治療以手術(shù)為主，中晚期則以綜合治療提升生存質(zhì)量為主，其中化療雖可有效控制病情進(jìn)展，但同時(shí)也增加了患者發(fā)生血栓的概率。研究發(fā)現(xiàn)[2]，血液高凝狀態(tài)在靜脈血栓的形成及發(fā)展中至關(guān)重要，因此如何有效解除非小細(xì)胞肺癌患者高凝狀態(tài)成為臨床研究重點(diǎn)。本研究旨在探討抗凝藥物聯(lián)合化療對高凝狀態(tài)非小細(xì)胞肺癌患者凝血功能及近期療效的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

2012年2月-2016年2月收治高凝狀態(tài)非小細(xì)胞肺癌患者160例。按照隨機(jī)數(shù)字法將所有患者分為觀察組與對照組，各80例。觀察組男49例，女31例；年齡31～75歲，平均(48.64±7.26)歲；病理類型為鱗癌25例，腺癌50例，大細(xì)胞癌5例；病理分期為Ⅱ期6例，Ⅲ期18例，Ⅳ期56例。對照組男52例，女28例；年齡32～71歲，平均(50.12±7.18)歲；病理類型為鱗癌23例，腺癌49例，大細(xì)胞癌8例；病理分期為Ⅱ期8例，Ⅲ期14例，Ⅳ期58例。兩組間一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，組間可進(jìn)行對比研究。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理會審批且患者及其家屬均知情同意。

納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：①納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)檢查或影像學(xué)檢查確診為非小細(xì)胞肺癌者；化療前血液處于高凝狀態(tài)：D-D二聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)及活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)、血清凝血酶原時(shí)間(PT)5項(xiàng)指標(biāo)中任意一項(xiàng)異常者。②排除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)診斷為肺轉(zhuǎn)移性腫瘤者；近期發(fā)生血栓并使用抗凝血藥物者；合并心、肝、腎等臟器功能異常或存在血液系統(tǒng)疾病者等。

方法：兩組均采用化療治療，即順鉑(DDP)25 mg/m2，d 1～4；長春瑞濱25 mg/m2，d1～8。28 d為1個周期，連續(xù)化療4個周期。觀察組在此基礎(chǔ)上皮下注射抗凝藥物——低分子肝素鈉治療，5 000 U/次，2次/d，d 1～8，化療結(jié)束后即停止注射。

觀察指標(biāo)：分別于化療前后采集兩組空腹靜脈血3 mL，經(jīng)抗凝、離心處理后，采用全自動血液分析儀檢測兩組患者凝血功能指標(biāo)，包括D-D、FIB水平及APTT、PT；每周期化療前均進(jìn)行四肢深靜脈彩超檢查。治療期間若發(fā)現(xiàn)患者有肢體腫脹及胸悶等癥狀應(yīng)及時(shí)行靜脈彩超及心臟彩超檢查，必要時(shí)行肺動脈造影檢查確認(rèn)或排除肺栓塞診斷。統(tǒng)計(jì)兩組化療過程中血栓發(fā)生率，同時(shí)觀察所有患者有無出血發(fā)生；比較兩組近期臨床療效。

近期療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：①疾病進(jìn)展(PD)：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶；②疾病穩(wěn)定(SD)：靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD；③部分緩解(PR)：靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；④完全緩解(CR)：所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周。CR與PR均視為有效(RR)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 18.0分析，計(jì)量資料采用(x±s)表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

兩組化療前后凝血功能指標(biāo)比較：化療前后對照組D-D、FIB水平及APTT、PT均無顯著變化(P＞0.05)；與化療前相比，化療后觀察組APTT、PT顯著延長，且長于對照組(P＜0.01)；觀察組D-D、FIB水平均顯著下降，且低于對照組(P＜0.01)，見表1。

表1 兩組化療前后凝血功能指標(biāo)比較(x±s)

兩組間血栓及出血事件發(fā)生率比較：化療過程中，觀察組發(fā)生3例肺血栓，3例下肢深靜脈血栓，血栓總發(fā)生率7.50%；對照組發(fā)生10例肺血栓，14例下肢深靜脈血栓，血栓總發(fā)生率30.00%。觀察組血栓發(fā)生率顯著低于對照組(P＜0.05)。觀察組中出血量約200 mL的大咯血2例，少量出血4例，為痰中帶血及牙齦出血；對照組中出現(xiàn)大出血3例，大咯血2例，出血量約600 mL的消化道大出血1例，少量出血3例，為痰中帶血及牙齦出血，兩組均發(fā)生6例患者出血，出血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表2 兩組血栓及出血事件發(fā)生率比較[n(%)]

兩組近期臨床療效比較：化療后觀察組與對照組RR分別為47.50%、31.25%，觀察組顯著高于對照組(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組近期臨床療效比較[n(%)]

討 論

非小細(xì)胞肺癌患者血液處于高凝狀態(tài)的原因大致與腫瘤相關(guān)因素、治療因素等相關(guān)。其中腫瘤相關(guān)因素主要包括促凝因子產(chǎn)生、抗凝與纖溶系統(tǒng)功能異常、血小板數(shù)量及功能異常；治療因素則為手術(shù)、放化療等造成的血管內(nèi)皮損傷[4]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，化療后患者因血液高凝狀態(tài)而引發(fā)血栓的風(fēng)險(xiǎn)較未化療患者增加6倍，這可能與化療藥物導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷或腫瘤細(xì)胞溶解后促凝產(chǎn)物釋放增加有關(guān)[5]。血栓事件將會嚴(yán)重影響非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后及生存質(zhì)量，美國國家癌癥綜合治療聯(lián)盟、臨床腫瘤學(xué)會等聯(lián)合頒布關(guān)于惡性腫瘤患者深靜脈血栓栓塞癥預(yù)防和治療的指導(dǎo)性意見表明，強(qiáng)調(diào)住院治療的癌癥患者若無抗凝治療的禁忌證，強(qiáng)烈推薦進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療(推薦級別1級)[6]。因此在化療過程中給予及時(shí)的抗凝治療顯得尤為重要。

低分子肝素鈉作為一種臨床常用的抗凝藥物，由肝素解聚而成，其療效已經(jīng)藥效學(xué)研究證實(shí)[7]。低分子肝素鈉可特異性地與抗凝血酶結(jié)合，抑制后者引起的血小板變形，從而改善凝血功能，降低血栓發(fā)生率。D-D、FIB、APTT及PT均為臨床評價(jià)凝血功能常用指標(biāo)，其中D-D、FIB水平的升高是機(jī)體處于高凝狀態(tài)的重要診斷指標(biāo)；另外，APTT、PT異常縮短對高凝狀態(tài)的判斷亦具有重要的參考價(jià)值[8]。本研究結(jié)果顯示，與化療前相比，化療后觀察組APTT、PT顯著延長，且長于對照組；D-D、FIB水平均顯著下降，且低于對照組；化療過程中觀察組血栓總發(fā)生率顯著低于對照組，提示經(jīng)抗凝與化療聯(lián)合治療后，患者凝血功能得到極大改善，血栓發(fā)生率得以顯著降低。研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素鈉在抑制體內(nèi)、體外血栓和動靜脈血栓的形成的同時(shí)不影響血小板聚集和FIB與血小板的結(jié)合，在發(fā)揮抗栓作用時(shí)，出血的可能性較小，因此安全性也較為良好[9，10]。本研究發(fā)現(xiàn)治療組及觀察組中均有極少部分患者出現(xiàn)大咯血或消化道大出血，但整體出血事件發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示化療期間配合應(yīng)用低分子肝素鈉不增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)。目前相關(guān)研究證實(shí)[11]，惡性腫瘤合并靜脈血栓患者經(jīng)抗凝治療可降低近期死亡率，改善預(yù)后。本研究采用低分子肝素鈉輔助化療后，觀察組顯著高于對照組，提示抗凝藥物聯(lián)合化療可提高患者近期臨床療效。

綜上所述，抗凝藥物聯(lián)合化療治療高凝狀態(tài)非小細(xì)胞肺癌可顯著改善患者凝血功能，降低血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且未增加出血風(fēng)險(xiǎn)，有利于患者預(yù)后，提高近期療效，值得臨床進(jìn)一步研究并觀察長期療效。

[1]韓嘯東,張俠,劉暢,等.非小細(xì)胞肺癌患者血液高凝狀態(tài)的臨床調(diào)查[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2015,15(5):882-886.

[2]馬敏婷,劉承媛,魏素菊.抗凝對非小細(xì)胞肺癌治療的機(jī)制研究[J].中國腫瘤臨床,2016,43(4):173-176.

[3]范元芳,許秋萍,江晨,等.中西醫(yī)結(jié)合治療非小細(xì)胞肺癌近期療效觀察[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2015,34(21):1061-1065.

[4]鄭麗新,趙明,王玉,等.高凝狀態(tài)對非小細(xì)胞肺癌患者深靜脈血栓形成的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2014,14(29):5699-5701.

[5]范寶化,趙君慧,駱玉霜.化療對惡性腫瘤患者凝血功能的影響[J].青海醫(yī)藥雜志,2014,5(11):78-79.

[6]李惠霞,肖珊.惡性腫瘤患者術(shù)后深靜脈血栓危險(xiǎn)因素及預(yù)防措施的研究進(jìn)展[J].護(hù)士進(jìn)修雜志,2017,32(11):1008-1010.

[7]何清.低分子肝素鈉抗凝治療對D-二聚體升高慢性阻塞性肺疾病患者凝血及血?dú)夥治鲋笜?biāo)的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2016,25(4):379-381.

[8]王建玲,楊嘉,宋玉良.化療對晚期非小細(xì)胞肺癌患者凝血四項(xiàng)的影響[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2015,20(17):2440-2442.

[9]毛傳春,杜秀平,韓正祥.低分子肝素鈉預(yù)防性抗凝治療非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2016,36(9):585-588.

[10]王進(jìn)富,李擁軍,吳剛,等.低分子肝素作用于NSCLC的臨床療效及對患者凝血功能的影響[J].實(shí)用癌癥雜志,2017,32(4):586-589.

[11]陳忠.急性靜脈血栓栓塞癥腔內(nèi)介入治療后和臨床特殊患者的抗凝治療[J].中華血管外科雜志,2016,1(1):4-8.