青藤堿電致孔透皮給藥治療老年膝骨性關節炎急性發作療效及對滑膜液中炎性因子的影響

成國華，蔡華安，王星娜，歐陽文湘，吳佳玲，胡小明，袁雯靜，藤 健

(1. 湖南省長沙市第四醫院，湖南 長沙 410006；2. 湖南省人民醫院，湖南 長沙 410000；3. 湖南正清制藥集團股份有限公司，湖南 懷化 418000)

青藤堿電致孔透皮給藥治療老年膝骨性關節炎急性發作療效及對滑膜液中炎性因子的影響

成國華1，蔡華安2，王星娜1，歐陽文湘1，吳佳玲1，胡小明1，袁雯靜1，藤 健3

(1. 湖南省長沙市第四醫院，湖南 長沙 410006；2. 湖南省人民醫院，湖南 長沙 410000；3. 湖南正清制藥集團股份有限公司，湖南 懷化 418000)

目的觀察青藤堿電致孔透皮給藥治療老年膝骨性關節炎急性發作的療效及對膝關節滑膜液中炎性因子的影響。方法將70例老年膝骨性關節炎急性發作患者隨機分為2組，對照組35例給予布洛芬緩釋膠囊聯合鹽酸氨基葡萄糖片口服，觀察組35例在對照組治療基礎上給予LHJ-X1型原道電致孔電子脈沖治療儀配合青藤堿注射液透皮給藥治療，2組均以10 d為1個療程，治療2個療程。觀察2組治療前后關節VAS疼痛評分、關節WOMAC評分及膝關節滑膜液中一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、前列腺素E2(PGE2)、基質金屬蛋白酶-3(MMP-3)水平變化情況，統計2組不良反應發生情況。結果治療后，2組VAS評分、各項WOMAC評分和膝關節滑膜液中NO、MDA、TNF-α、PGE2、MMP-3水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，膝關節滑膜液SOD水平均明顯高于治療前(P均<0.05)，且觀察組各項指標改善程度均顯著優于對照組(P均<0.05)。2組治療期間均未見明顯不良反應發生。結論青藤堿注射液通過電致孔透皮給藥治療老年膝骨性關節炎急性發作可迅速改善患者關節疼痛、僵硬等癥狀，提高膝關節功能，可能與調節氧自由基代謝、減輕關節炎癥反應有關。

青藤堿注射液；電致孔透皮給藥技術；膝骨性關節炎；急性發作

膝骨性關節炎多見于中老年人，以膝關節紅腫痛、上下樓梯痛、起立行走時膝關節酸痛不適為主要臨床表現，是由外傷、過度勞累、關節退行性變及環境等多種因素造成的骨關節炎癥，以關節軟骨破壞、軟骨下骨質硬化、軟骨下囊腫、骨贅形成以及滑膜炎癥為主要病理特征[1]。臨床上膝骨性關節炎的治療方法包括非手術綜合治療及手術治療，其中非手術綜合治療包括藥物、針灸理療等，而傳統西藥治療多采用雙氯芬酸鈉、塞來昔布，但不良反應較明顯[2]。青藤堿是從中藥清風藤中提取的一種生物堿，具有鎮痛、抗炎、調節免疫等作用[3]，臨床上用于治療類風濕關節炎等自身免疫性疾病療效較好，且不良反應少。2014年1月—2015年12月，筆者觀察了青藤堿電致孔給藥治療老年膝骨性關節炎急性發作患者的療效及對膝關節滑膜液中炎性因子的影響，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇上述時期于長沙市第四醫院住院治療的老年膝骨性關節炎急性發作患者70例，年齡均≥60歲，均參照美國風濕病學會(ARA)中關于癥狀性膝骨性關節炎的診斷標準確診：①以膝關節為主的癥狀就診；②膝關節功能障礙明顯，疼痛，活動后加劇，并伴有活動受限；③關節局部可見典型的腫脹壓痛；④X射線下顯示關節間隙不對稱、狹窄，軟骨下骨質硬化。具備上述4項標準中的2項或第4項即可確診。參照《中醫病證診斷療效標準》[4]進行中醫辨證，屬陽虛寒濕型。排除伴類風濕關節炎、腫瘤、大骨節病、痛風性關節炎者，穿刺點局部感染者，機體凝血功能不正常者，近30 d內有同類藥物治療史者，近半年內使用激素類制劑治療史者。所有患者簽署知情同意書后入選本研究。將70例患者隨機分為2組：觀察組35例，男17例，女18例；年齡61～78(64.3±8.4)歲；急性發作病程3～5(3.1±1.2)d；病情嚴重程度分級(Kellgren-Lawrence分級法)：Ⅰ級3例，Ⅱ級11例，Ⅲ級18例，Ⅳ級3例。對照組35例，男19例，女16例；年齡60～79(64.5±7.8)歲；急性發作病程3～6(3.2±1.0)d；病情嚴重程度分級：Ⅰ級3例，Ⅱ級13例，Ⅲ級17例，Ⅳ級2例。2組性別、年齡、病程、病情嚴重程度分級比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對照組給予布洛芬緩釋膠囊(長春海外制藥集團有限公司生產，國藥準字H20066622)300 mg/次、鹽酸氨基葡萄糖片(江蘇正大清江制藥有限公司生產，國藥準字H20060647)750 mg/次口服，均早晚各1次，10 d為1個療程，連續口服2個療程。觀察組在對照組治療基礎上給予LHJ-X1型原道電致孔電子脈沖治療儀配合青藤堿注射液透皮給藥治療：將附有約2mL青藤堿注射液的紗布平放于電極板上，然后將其分別置于治療的對應部位并緊貼熱療袋和電極板，電流強度應以患者出現酸麻痛感為度，每天1次，每次30 min，連續治療10次為1個療程，治療2個療程，2個療程間間隔5 d。

1.3觀察指標 ①采用視覺模擬疼痛評分法(VAS)對2組患者治療前后的膝關節疼痛情況進行評價，VAS評分越高表示疼痛程度越重。②參照國際KOAWOMAC量表評分對2組患者治療前后的疼痛、關節僵硬、日常活動的癥狀、體征進行分級量化評分，共24項提問，每1個問題計0～4分。WOMAC評分越高表示關節炎癥狀越嚴重。③治療前后囑患者保持屈膝90°的坐位，常規消毒后，在內、外側膝眼處進行穿刺抽取少量關節液，若關節液量少無法獲取，可按壓患膝髕上囊后采集，4 000 r/min離心10 min后，取上清液，采用硝酸還原酶法測定一氧化氮(NO)水平，采用化學比色法測定超氧化物歧化酶(SOD)水平，采用硫化巴比妥酸法測定丙二醛(MDA)水平，采用ELISA法檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、前列腺素E2(PGE2)、基質金屬蛋白酶-3(MMP-3)水平。④分別于治療前后檢測2組患者血常規、尿常規、肝腎功能，評估不良反應發生情況。

2 結 果

2.12組治療前后疼痛VAS評分比較 治療前2組VAS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組VAS評分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后疼痛VAS評分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后WOMAC評分比較 治療前2組各項WOMAC評分比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；治療后，2組各項WOMAC評分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組各項WOMAC評分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.32組治療前后關節滑液中NO、SOD、MDA水平比較 治療前2組NO、SOD、MDA水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；治療后，2組NO、MDA水平均顯著降低(P均<0.05)， SOD水平顯著升高(P均<0.05)，且觀察組上述指標改善程度均顯著優于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后WOMAC評分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組治療前后關節滑液中NO、SOD、MDA水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組治療前后關節滑液中TNF-α、PGE2、MMP-3水平比較 治療前2組TNF-α、PGE2、MMP-3水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；治療后，2組TNF-α、PGE2、MMP-3水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組上述各項指標水平均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后關節滑液中TNF-α、PGE2、MMP-3水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.52組不良反應發生情況 2組治療期間均未見明顯不良反應發生。

3 討 論

膝骨性關節炎是臨床常見的骨關節病，主要是在力學和生物學因素共同作用下出現的軟骨細胞、細胞外基質以及軟骨下骨發生降解和合成失衡的過程，導致關節軟骨出現原發或繼發性退行性變，出現以膝關節疼痛、活動受限及功能障礙為主要表現的疾病。目前膝骨性關節炎發病機制尚不明確，NO、氧自由基代謝、炎癥遞質及細胞因子等多種因素均與該病的發病過程有關[5]。在天氣寒冷、外傷等因素刺激下，膝骨性關節炎的炎癥可加重并急性發作，多種致炎細胞因子表達可增高。MMP-3是金屬蛋白酶類的主要組成部分，可通過降解軟骨基質組織，并刺激軟骨組織和滑膜細胞產生NO，促進骨關節炎癥的發展，同時還可誘導關導節軟骨細胞的凋亡，促進其產生PGE2，加速關節軟骨組織的炎性損傷[6-7]。TNF-α是關節炎癥損傷過程中的重要炎性細胞因子，可通過激活血漿酶原激活物的分泌，破壞軟骨基質，促進滑液微晶體的產生，協同IL-1刺激滑膜細胞產生PGE2，加重關節滑膜炎癥進程，同時還可促進軟骨細胞組織發生過氧化反應，促進軟骨組織的吸收[8-9]。PGE2是機體炎癥反應過程中的重要遞質，可使小血管擴張及通透性增加，導致炎性因子大量滲出，血管水腫，并可促進白細胞聚集，刺激破骨細胞的生成，促進軟骨組織的吸收，加重關節炎癥反應[10]。而膝骨性關節炎關節炎癥過程中可激活軟骨細胞組織發生過氧化反應，產生NO、SOD和MDA等活性自由基，這些活性自由基可使軟骨組織發生炎性變性，從而損傷關節軟骨，促進關節軟骨的吸收和加速炎癥反應進程[11-12]。

膝骨性關節炎屬于中醫學“痹證”“傷筋”等范疇，多因肝腎不足，精血虧虛，風寒濕邪侵襲骨關節，導致筋脈瘀滯，氣血運行不暢，日久為血瘀，筋骨失于濡養，筋攣骨痿，關節活動不利。因此，本病多以氣血不足、筋骨失養為本，瘀血阻絡、筋脈瘀滯為標。治療應以祛風散寒、活血通絡止痛為主。青風藤具有祛風濕、通經絡的功效，青藤堿是從青風藤中提取的單體生物堿，通過穴位注射給藥治療類風濕關節炎效果較好[13]，但為避免患者由于懼怕針刺及疼痛而拒絕運用穴位注射療法，故本研究選取青藤堿注射液電致孔透皮給藥技術治療。該技術利用瞬間脈沖電場調整皮膚角質雙分子層的結構排列，可使脂質雙分子層的無序結構轉換成可逆性、短暫性、親水性的通道，使藥物直接到達病痛位置[14]，且不會對皮膚造成損傷。

本研究結果顯示，治療后，2組VAS評分、各項WOMAC評分和膝關節滑膜液中NO、MDA、TNF-α、PGE2、MMP-3水平均明顯低于治療前，膝關節滑膜液SOD水平均明顯高于治療前，且觀察組各項指標改善程度均顯著優于對照組；2組治療期間均未見明顯不良反應發生。說明青藤堿注射液通過電致孔透皮給藥治療膝骨性關節炎可迅速改善患者關節疼痛、僵硬等癥狀，提高膝關節功能，分析原因可能與調節關節滑液中活性氧自由基水平，有效減輕關節軟骨過度激活的氧化反應和炎性反應有關。

[1] 付金樂. 老年膝關節退行性骨性關節炎45例[J]. 中國老年學雜志,2012,32(3):634-635

[2] 倪華偉,李海波,曾慶東，等. 塞來昔布對膝關節骨性關節炎的止痛效果及其作用機制[J]. 山東醫藥,2016,56(36):71-73

[3] 曹吉慧,趙桂森,馮延江，等. 青風藤的化學成分與藥理作用[J]. 國外醫藥(植物藥分冊),2008,23(2):62-66

[4] 國家中醫藥管理局. 中醫病證診斷療效標準[S]. 北京：中國醫藥科技出版社，2012

[5] 彭昊,張雷,廉凱，等. 膝骨性關節炎慢性疼痛的機制及其綜合治療進展[J]. 臨床外科雜志,2016,24(6):476-478

[6] 周鈺,楊曉嬡,許曉冬，等. 關節腔注射臭氧對膝骨性關節炎患者關節液細胞因子MMP-3和TIMP-1的影響[J]. 中華物理醫學與康復雜志,2012,34(4):298-300

[7] 賀占坤,沈杰威. MMP-2、MMP-3、MMP-9和TIMP-1評價膝關節骨性關節炎的臨床研究[J]. 重慶醫學,2013,42(32):3872-3874

[8] 張沖,王恒樹,王玲嬌，等. 傳統中醫藥補腎固筋方對膝骨性關節炎IL-1、TNF-α的調控機制研究及意義[J]. 世界科學技術-中醫藥現代化,2015,13(6):1198-1202

[9] 翁鑒,曾暉,肖德明，等. 腫瘤壞死因子-α對關節軟骨細胞外基質降解代謝的影響[J]. 中華實驗外科雜志,2015,32(12):3106-3109

[10] 王鳳龍. OA滑膜細胞中IL-18及PGE2含量測定及意義[D]. 南方醫科大學,2010

[11] 羅浩,鄭潔,權志博，等. 關節腔注射青藤堿對兔膝骨性關節炎血清NO等自由基代謝的影響[J]. 現代檢驗醫學雜志,2014,29(2):60-63

[12] 趙希銘,張國秋,張廣源，等. 玻璃酸鈉聯合奇正消痛貼膏對老年創傷性關節炎的治療機制研究[J]. 海南醫學院學報,2016,22(21):2562-2565

[13] 王金鳳. 青藤堿治療類風濕關節炎的研究進展[J]. 中國醫藥導報,2014,11(26):161-163

[14] 梁粵,皮敏,侯馮彬，等. 頸夾脊穴正清風痛寧透皮給藥治療對椎動脈型頸椎病患者血清內皮素、腫瘤壞死因子水平的影響[J]. 湖北中醫藥大學學報,2015,21(4):26-28

Efficacyofsinomenineelectroporationandtransdermaldrugadministrationinthetreatmentofacuteexacerbationofkneeosteoarthritisinagedpatientsanditseffectoninflammatoryfactorsinsynovialfluid

CHENG Guohua1, CAI huaan2, WANG Xingna1,OUYANG Wenxiang1, WU Jialing1, HU Xiaoming1, YUAN Wenjing1, TENG jian3

(1. The Fourth Hospital of Changsha City, Changsha 410006, Hunan, China; 2. Hunan Provincial People’s Hospital, Changsha 410000, Hunan, China; 3. Hunan Zhengqing Pharmaceutical Company, Huaihua 418000, Hunan, China)

ObjectiveIt is to observe the effect of sinomenine electroporation and transdermal drug administration on acute exacerbation of knee osteoarthritis in aged patients and its effect on inflammatory factors in synovial fluid.Methods70 aged patients with acute exacerbation of knee osteoarthritis were randomly divided into observation group and control group, 35 cases in each group. The patients in the control group were treated with oral ibuprofen sustained-release capsules and aminoglucose tablets. On the basis of the above treatment, the patients in the observation group were treated with transdermal administration of LHJ-X1 type electrosurgical ion pulse therapy instrument and sinomenine injection. Continuous treatment 10 times as a course of treatment, both groups were treated for 2 courses. The changes of VAS pain, WOMAC score,and the levels of NO, SOD, MDA and TNF-α, PGE2and MMP-3 in the synovial fluid were observed before and after treatment in both groups, the occurrences of sided effects were recorded.ResultsAfter treatment, VAS scores, WOMAC scores and the levels of NO, MDA, TNF-α, PGE2and MMP-3 in the joint fluid of the two groups were significantly lower while that of SOD in the joint fluid was higher than those before treatment (P<0.05), and the improvements of every indexes above in the observation group were significantly better than those in the control group (P<0.05). No significant adverse reactions occurred during the two groups.ConclusionSinomenine electroporation and transdermal drug administration could fast improve joint pain and stiffness, improve joint function in the treatment of acute exacerbation of knee osteoarthritis in aged patients, the mechanism may be related to its regulation for oxide free radical reaction and relieving joint inflammatory reaction.

sinomenine injection; electroporation transdermal drug delivery technology; knee osteoarthritis; acute attack

10.3969/j.issn.1008-8849.2018.01.005

R684.3

A

1008-8849(2018)01-0019-04

成國華，男，碩士，副主任醫師，研究方向為軟組織損傷的修復與生物力學研究。

蔡華安，E-mail:hanxiaodong1984@yeah.net

湖南省中醫藥科研計劃項目(2011116)

2017-03-01