經顱多普勒超聲在神經介入臨床中的應用

徐曉彤，馬寧

經顱多普勒（transcranial Doppler，TCD）是一種無創的超聲檢查技術，可以對腦血流動力學進行實時監測。自1982年Rune Aaslid[1]及其同事將其應用于臨床以來，TCD的應用領域不斷拓展，從最初的腦動脈狹窄診斷、腦血管痙攣監測、腦血管畸形的血流動力學評估，到卵圓孔未閉篩查、顱內壓監測，再到輔助無癥狀頸內動脈狹窄治療決策的選擇及血管再通的治療，甚至開始嘗試對靜脈系統疾病進行診斷與篩查、研究認知損害相關的血流變化機制等。總之，TCD已廣泛應用于臨床各相關科室，尤其是在神經介入領域有著重要的作用。現將當前TCD在神經介入臨床中的部分應用做一概述。

1 顱內動脈瘤術后腦血管痙攣監測

顱內動脈瘤破裂后導致的蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是神經科急重癥之一。在SAH后常發生腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS），CVS是加重病情、導致死亡風險增加的主要原因之一，發生率為30%～70%[2]。顱內動脈瘤術后患者CVS通常在SAH后3～14 d內出現[3]。CVS可引起多種癥狀，14%～40%可導致神經功能障礙，及時診斷和治療有助于改善患者預后、降低死亡風險[4-5]。由于SAH患者通常會合并癥狀類似的其他神經系統疾病，如再出血、腦積水、代謝紊亂、癲癇等，因此，僅根據臨床癥狀和神經系統查體很難診斷與監測CVS。既往CVS的診斷主要依賴于腦數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）[6]，但DSA是有創的檢查手段，且不能用于實時監測。而TCD具有許多優點，如無創、可重復性，可實時反映腦血流動力學變化等[7]。因此，目前TCD已成為檢測CVS的主要方法之一，通過測量大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）的血流速度診斷CVS[8]。輕度、中度和重度CVS時，TCD檢測到的MCA平均血流速度分別為120～140 cm/s、140～200 cm/s和＞200 cm/s[9]。此外，CVS指數（即Lindegard指數，是指MCA的平均血流速度與頸內動脈顱外段的平均血流速度之比）＞3也是CVS的診斷標準之一。約翰霍普金斯大學醫學院的研究提示，TCD在CVS檢測中的敏感度為73%，特異度為70%[10]。TCD監測提示MCA血流速度持續升高被認為是診斷CVS的重要標準之一，對指導術后治療具有重要的臨床價值，此時應進行積極有效的干預，調整治療方案，避免嚴重并發癥的發生。

2 無癥狀頸動脈狹窄患者的微栓子監測

1990年，M P Spencer等[11]在頸動脈內膜切除術（carotid endarterectomy，CEA）中監測時發現，血流中通過的血小板或血栓碎片等固體顆粒能夠被TCD檢測到，即微栓子信號（microembolic signal，MES）。目前臨床應用微栓子監測鑒別卒中發生機制，輔助治療決策的制定。

在20世紀八九十年代，CEA是無癥狀頸動脈狹窄的常規治療方法。3項具有里程碑意義的隨機對照試驗結果也證實了CEA相比最佳藥物治療（best medical treatment，BMT），5年卒中風險降低50%[12-14]。自21世紀初開始，由于新藥不斷研發及預防措施的改進（如戒煙、他汀類藥物治療等），無癥狀頸動脈狹窄患者的腦血管事件年卒中率顯著下降[15]。因此，對無癥狀頸動脈狹窄實施CEA或頸動脈支架置入術（carotid artery stenting，CAS）已不再是最佳的治療手段。同樣，只考慮BMT而拒絕任何預防性CEA、CAS手術也不是科學的治療決策[16-17]。因此，在過去幾年里，有很多研究旨在尋找能夠預測未來卒中再發風險的指標，以識別無癥狀頸動脈狹窄的高風險患者，從而對其進行預防性介入手術治療以避免卒中事件的發生。眾所周知，卒中首次發作多源于無癥狀頸動脈狹窄的血栓栓塞，而TCD微栓子監測可以識別栓子是來源于心臟還是同側頸內動脈，因此，TCD成為識別無癥狀頸動脈狹窄高危患者的一個檢測手段。J. David Spence等[15]在2005年最先報道，若無癥狀頸內動脈狹窄患者TCD檢測到微栓子數目每小時＞2個，則一年內發生同側卒中的風險是未檢測到微栓子患者的15倍（15.6%vs1.0%，P＜0.0001）。2010年一項國際多中心前瞻性觀察性研究——無癥狀頸動脈狹窄栓子研究（Asymptomatic Carotid Emboli Study，ACES）也得出了類似的結論，該研究共納入467例無癥狀頸動脈狹窄患者，分別在基線、6個月、12個月及18個月時行TCD檢查，結果顯示：在基線約16.5%（77/467）的患者有MES；凡監測到MES的患者2年內發生同側卒中的風險是沒有MES患者的5.5倍（風險比5.57，95%可信區間1.61～19.32，P=0.007）；有MES的患者2年發生同側卒中的絕對風險是3.62%，而在沒有監測到MES的患者此比例只有0.7%[18]。后續一些研究也指出，TCD監測到MES提示頸動脈斑塊不穩定或者斑塊表面有血栓附著[19]。總之，近年來一系列研究表明TCD微栓子監測是目前識別高風險無癥狀頸動脈狹窄患者的最有效手段[20-21]。

2010年J. David Spence等[22]在其研究中對468例無癥狀頸動脈狹窄患者實施強化藥物治療后，通過TCD監測到的微栓子數目顯著減少（治療前后MES：12.6%vs3.7%；P＜0.001），且相關的心血管復合事件也顯著降低（治療前后心血管事件：17.6%vs5.6%；P＜0.001）。如果無癥狀頸動脈狹窄患者TCD監測檢測到MES，或者計算機斷層掃描/磁共振成像顯示有無癥狀腦梗死灶、灌注影像提示腦血流儲備降低、規范藥物治療無效、超聲提示低或無回聲區≥8 mm2且沒有可視纖維帽、磁共振成像發現斑塊內出血等，那么患者發生同側卒中的風險較大，需考慮進行預防性CEA或CAS手術[18，23]。2017年歐洲血管外科學會指南建議對狹窄程度在60%～99%的無癥狀頸動脈狹窄患者行CEA（證據級別：Ⅱa類；推薦強度：B級）或CAS（證據級別：Ⅱb類；推薦強度：B級）干預前，應確定患者的預期壽命超過5年、圍手術期卒中或死亡率＜3%，且具有一種或多種與同側卒中風險增加相關的影像學特征，可行TCD栓子監測以明確手術指征[24]。

3 圍手術期應用

3.1 術中栓子監測 CEA及CAS術中能檢測到MES，文獻報道術中發現MES與術后神經系統并發癥及圍手術期卒中事件相關，因此越來越多的術者在CAS術中應用腦保護裝置，術中應用TCD監測有助于評價腦保護裝置釋放后的保護功效[25]。球囊后擴張所致的較大的固體、氣體栓子脫落與不良預后有關[26]。在CAS術中，除了可能會導致不良事件的固體栓子和較大的氣體栓子外，栓子雨、心臟驟停、血壓下降等均與圍手術期的不良事件有關，TCD可以監測這些情況，從而判斷不良事件的發生機制，預測不良事件風險并及早采取措施[27]。

3.2 缺血性事件（血栓形成、再閉塞）監測 顱內動脈瘤應用彈簧圈填塞治療的圍手術期并發癥發生率為3.7%～6.8%，其中由血栓栓塞事件導致的可逆或永久性神經功能損傷發生率為2.4%～5.2%，圍手術期的TCD監測有助于發現該并發癥[28]。造成血栓栓塞事件最主要的原因是填塞動脈瘤時使用的材料內急性血栓形成，因此，及時發現彈簧圈與血管界面間形成的血栓并給予妥善處理可以避免卒中事件的發生。動脈內給予低劑量阿昔單抗等藥物可迅速溶解彈簧圈填塞時形成的急性血栓，術中給予患者全身肝素化也可以減少栓塞事件的發生[29-30]，口服阿司匹林也是減少血栓栓塞事件的一種有效預防手段[31]。

行CAS的患者術后缺血性卒中事件的發生與球囊擴張及支架置入損傷動脈內膜導致血栓形成有關，如果術后神經功能惡化需即刻行TCD檢查，評估是否存在頸動脈再閉塞。如果TCD提示局部血流速度過快或不能探及，且同側MCA血流緩慢，則考慮頸動脈可能存在大部或完全閉塞，需要立即進行DSA探查以明確是否有急性、亞急性血栓形成。

3.3 出血性事件監測 腦出血是CEA和CAS術后罕見但嚴重的并發癥。文獻報道這種并發癥發生率為0.5%～1.0%，但死亡率高達40%[32-34]。發生腦出血可能的危險因素包括近期和陳舊性腦梗死、術后高血壓、使用抗栓或抗凝劑、高齡、對側頸動脈高度狹窄以及側支循環不良等。CEA后發生腦出血首次報道是在20世紀60年代，但術語“高灌注綜合征（hyperperfusion syndrome，HPS）”最初是由T.M. Sundt Jr等[35]在1981年提出的。他們發現發生HPS的患者腦血流速度明顯增加，臨床表現為血壓增高，伴嚴重頭痛、癲癇或意識障礙，甚至發生腦出血。HPS通常發生在CAS、CEA術后數天內，狹窄解除后腦血流恢復正常，使得原來處于低灌注壓的血管床突然受到一個正常灌注壓的沖擊，此時易發生高灌注現象。血管狹窄后腦血流自動調節功能受損或腦血流自動調節功能缺陷的患者，在正常血壓下也易發生HPS。HPS高風險患者在臨床癥狀出現前，應用TCD可以監測到血流速度明顯升高[36]，術側MCA的峰值血流速度顯著增加（＞175%），或者搏動指數增加（＞100%）。

2018年Anne E. Huibers等[37]最新發表的一項薈萃分析，匯總了33項研究8731例CAS患者，結果顯示：HPS的發生率較以往文獻報道的高，約4.6%（3.1%～6.8%），致死或致殘性卒中事件率為54%；從手術結束到出現術后并發癥癥狀的中位時間為12 h（四分位間距8～36 h）；腦血管儲備受損與CAS后HPS的高風險相關（風險比5.18，95%可信區間1.0～26.8，P=0.049）。因此建議術后數日內應用TCD進行連續腦血流監測，以發現HPS高風險患者并及時給予降血壓等處理，避免HPS的發生。

4 在缺血性卒中的相關應用

越來越多的缺血性卒中研究使用TCD對腦微血管血流情況進行評價。早期的研究通常使用TCD來評估溶栓后腦血管通暢率[38]。隨后更多的應用是通過測量搏動指數（pulsatility index，PI）了解腦血管阻力，用于評價腦白質病變負荷、腔隙性梗死相關認知障礙以及惡性腦梗死伴顱內壓升高等[39-41]。目前在急性卒中微血管阻力相關研究中，TCD也開始展現它的獨到之處。

有研究顯示40%～50%的急性缺血性卒中患者病因為大血管閉塞，盡早開通閉塞血管，盡快恢復缺血區腦組織灌注，可以阻止缺血半暗帶腦組織的進一步損傷，改善患者預后。《新英格蘭雜志》近年來陸續發表的七項腦大血管急性閉塞機械開通的隨機對照試驗，證實了血管內機械取栓治療的安全性、快速性和有效性。但是，盡管血管成功再通，仍有1/4的卒中患者存在腦組織灌注受損，缺血腦組織的微循環血流不能完全恢復正常，被稱為無復流現象，影響臨床預后。動物組織學研究顯示，短暫閉塞MCA可見到遠端微血管梗阻，這可能是產生無復流現象的機制[42-43]，但是目前尚缺乏臨床證據。2018年10月來自澳大利亞的Felix C. Ng等[44]在Stroke上公布了他們的研究結果，該研究目的在于探討TCD是否可以檢測腦大血管再通后微血管的無復流現象。他們收集了53例MCA急性閉塞后機械性再通的患者進行了TCD評價，獲取平均血流速度（mean flow velocity，MFV）、峰值血流速度（peak systolic velocity，PSV）、舒張期末血流速度（end-diastolic velocity，EDV），計算搏動指數[PI=（PSV-EDV）/MFV]和阻力指數（resistant index，RI）[RI=（PSV-EDV）/PSV]，并將這些數據與匹配了年齡、性別的53例對照組患者進行對比，發現患者的MCA-PI值明顯升高（27.9%vs4.9%，P=0.007），且癥狀側MCA-PI明顯高于正常值（46.7%vs22%，P=0.016），MCA-PI升高與出血性梗死不相關（9.5%vs45.8%，P=0.009），但是功能預后更差（改良Rankin量表評分≤1分，18.2%vs58.1%，P=0.035）。這項研究提供了大血管再通后TCD評估急性微血管功能障礙的可行性，指出TCD可以用于評估血管再通后缺血區域的微循環阻力，是易于獲取的評價無復流現象的手段。該研究也初步提示了改善微循環再灌注損傷可能是未來大血管閉塞血管內治療再通后改善臨床預后的一個潛在治療靶點，而通過TCD可評估微循環，了解再灌注損傷程度。但該研究入組病例少，其有效性和臨床推廣價值還有待進一步探討。

總之，TCD是一種方便、實用且敏感的顱內外動脈血流監測方法，在腦血管病因、發病機制判斷、療效觀察、介入治療圍手術期并發癥判斷及預后評估等方面，TCD都是一種不可或缺的檢測手段，在神經內外科、神經介入及神經危重癥等科室發揮著越來越重要的作用。