人工胰腺的研究現狀和進展

王溫 曾祥鵬 胡良皞 李兆申

近年來隨著電子科技的發展，為糖尿病患者提供一種盡可能模擬胰腺提供胰島素的裝置成為研究的熱點。人工胰腺(artificial pancreas)是指采用電子機械替代胰腺內分泌功能，從而把血糖控制在生理范圍以內的裝置。由于胰島是胰腺發揮內分泌功能的主要部分，故該裝置稱為人工胰島更為準確，但目前國內外仍然普遍沿用“人工胰腺”這個名稱。人工胰腺具有實時調節血糖、安全性高、對皮膚刺激小等優點，在使用過程中，患者只需在皮下局部置入軟管，不僅避免了對皮膚的反復刺激損傷，且無需反復定時注射胰島素。因此，人工胰腺的研究和發展對于糖尿病患者是一大福音[1]。

一、人工胰腺的原理及工作模式

動態血糖監測系統(continuous glucose monitoring system，CGMS)與持續皮下注射胰島素(continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)組成的“雙C系統”是人工胰腺的主要組成部分[2]，后者又稱為胰島素泵。控制算法(control algorithm)裝置是其另一大組成部分，可對CGMS的數據進行處理和計算，實時調整胰島素注輸量和速度，形成一自動化的閉環系統。其具體工作原理如下：人工胰腺可真實模擬人體胰島素的生理分泌，CGMS將體內血糖值傳遞到計算控制系統，控制算法器則對患者當前血糖水平、患者是否進餐、應控制血糖值等進行信息處理，將其運算結果傳遞給胰島素泵，患者被注射精確劑量的胰島素，以維持血糖在正常范圍。

目前為止，人工胰腺共有5種不同工作模式。(1)低血糖暫停模式：即最簡單的閉環模式，當CGMS監測到血糖低于設定值時即停止輸注基礎胰島素，這種模式雖然無法在達到閾值前關閉胰島素泵，但有助于預防嚴重低血糖事件的發生。(2)夜間閉環模式：即對患者夜間血糖進行自動評估和輸注的模式。據統計，夜間睡眠時，采用胰島素治療的糖尿病患者容易發生低血糖。因此，夜間閉環模式的人工胰腺主要控制患者的夜間血糖，降低低血糖的發生率[3]。(3)日夜閉環模式：這是一種完全自動化的人工胰腺工作模式，其可通過三大組成部分主動應對全天的血糖變化，但由于體內激素的復雜變化，仍普遍存在餐后早期高血糖和餐后晚期低血糖的現象。因此，如果患者能在餐前手動輸入少量胰島素，該模式將更安全有效。(4)雙激素閉環模式[2,4]：胰島可通過自身分泌胰島素和胰高血糖素來控制血糖水平，維持其穩態。作為胰島模擬裝置，人工胰腺可采取研發更為復雜的計算控制系統以達到同時輸注多種激素，更好地控制血糖水平。該模式更貼近人體生理分泌模式，但其有效性和穩定性仍需臨床大量觀察。(5)其他類型：目前最具潛力達到廣泛使用的是皮下監測與注射模式[5]，但CGMS監測值和人體真實血糖值之間存在一定延遲，且從輸入胰島素到體內吸收也存在時滯，故血糖控制仍存在一定問題。針對這一問題，科學家研發了靜脈監測與腹腔內注射，顯著降低了延滯時間[6]，但因其攜帶不便，靜脈和腹腔同時植入裝置會帶來更大的創傷，加大局部感染的風險，故僅適用于重癥患者[6-7]。

二、人工胰腺的臨床應用

人工胰腺原則上適應于各種需要胰島素治療的患者[8]，以下患者使用獲益更多：1型糖尿病患者；血糖波動大的2型糖尿病患者；妊娠期糖尿??；低血糖事件頻發及不感知低血糖者；合并有并發癥的患者；作息不規律，不能按時就餐者；黎明現象嚴重者[9]；兒童及青少年糖尿病[10]；器官移植后患者。應用人工胰腺的患者應至少具備以下4個條件：(1)能夠堅持血糖自我監測，每天至少4次；(2)能夠計算每餐碳水化合物的攝入；(3)能正確操作以保證胰島素輸注；(4)有應對和處理人工胰腺故障或血糖波動的能力。

1．人工胰腺在1型糖尿病中的應用：1型糖尿病即胰島素依賴型糖尿病，是因為人體胰島分泌胰島素的β細胞受損，導致胰島素分泌絕對不足，起病較為急劇，常危及生命。因此，該型患者一旦臨床確診，必須終身使用胰島素。此外，該型糖尿病在青少年及幼兒中患病率高，患者常常因為年紀小，難以耐受長期胰島素皮下注射的痛苦和不便，對疾病的治療配合度低，導致療效不佳。人工胰腺的治療方式適用于1型糖尿病患者[11]，且其攜帶方便，自動化程度高，患者能簡便地完成注射操作，不影響其參加各項正?；顒印olquitt等[12]對英格蘭和威爾士15家糖尿病診所293例1型糖尿病患者進行了平行隨機調查，發現93%的患者因人工胰腺簡便靈活的特性而更加積極主動地配合治療，生活質量得到進一步提高。Phillip等[13]實施了一項多國、隨機、交叉試驗，旨在評估人工胰腺系統對于控制1型糖尿病患者(10～18歲)夜間葡萄糖水平的短期安全性和有效性，結果表明與對照組24例相比，首次使用人工胰腺治療的患者(7例)低血糖事件(低于630 mg/L)發生率明顯減少，且未出現嚴重不良事件，提示采用人工胰腺系統治療的糖尿病患者夜間低血糖事件發生更少，葡萄糖控制更嚴格。對于糖尿病患者的黎明現象，Wolf等[14]分析了1995年到2010年期間糖尿病隨訪登記在案的包括128個中心5 839例糖尿病患者的病例資料，發現24.2%的患者顯示早晨血糖高于2 g/L，8.6%的患者出現黎明現象，而使用人工胰腺治療的患者黎明現象發生率顯著降低(1.1%)。人工胰腺可增加此段時間的“基礎率”設定，使血糖能適應各類激素變化，因此，即使黎明現象發生于患者的睡眠時間，也能對其作出滿意的控制。

2．人工胰腺在2型糖尿病中的應用：2型糖尿病患者體內能夠產生足夠的胰島素，但由于胰島素抵抗等原因難以發揮作用，導致出現胰島素相對不足的臨床癥狀。通常情況下，對于新診斷的2型糖尿病患者，首選控制飲食、調整作息規律及加強運動等一般療法，若血糖仍無法控制，加用口服降血糖藥物，后期采取胰島素治療。但Ilkova等[15]認為這并不是理想的方法，他們讓新診斷出的2型糖尿病患者佩戴人工胰腺進行2周的胰島素治療，發現短期內即可調整血糖至正常水平，且治療效果在不需要口服藥物治療的情況下可維持數年。可能的原因是在治療早期即進行胰島素精準化的強化干預，削弱了嚴重高血糖對于機體的毒性作用，使體內各個系統的病變趨于局限，減少糖尿病并發癥的發生，為后期治療打下基礎。

與皮下注射中長效胰島素作為基礎胰島素相比，人工胰腺輸注的是短效或超短效胰島素，避免了因中長效制劑的個體吸收差異大而引起血糖急劇波動的風險[16]，提高胰島素吸收的穩定性。Thabit等[17]研究表明，人工胰腺治療組患者72 h內血糖控制在目標范圍的時間比例為59.8%，顯著高于傳統對照組的38.1%(P<0.001)，同時沒有發生嚴重低血糖或酮癥酸中毒，提示人工胰腺治療2型糖尿病患者是安全有效的。對于皮下注射來說，無論是哪種類型的制劑，血中胰島素水平不會隨著血糖降低而自動減少，若患者進行了劇烈活動或作息飲食不規律，均可能導致低血糖，而嚴重低血糖可導致昏迷或其他心腦血管急性事件。人工胰腺對于此類患者有良好的療效，因為其可隨血糖的實時變化調整基礎量，如在劇烈運動時減量，餐前增量，使全天胰島素水平保持平穩，有效緩解高低血糖的交替，減少危險事件的發生。

三、人工胰腺臨床應用面臨的問題和挑戰

人工胰腺在臨床應用中仍然存在著許多現實的問題：(1)復雜的人體內環境是人工胰腺臨床應用面臨的最大問題。人體分泌的激素每時每刻都會變化，進而引起血糖的波動。對于胰腺功能正常的人來說，機體會通過自身調節對血糖變化產生合理應答，分泌適量的胰島素，控制血糖在正常范圍內。人工胰腺雖然能模擬胰島素生理性分泌，但無法控制各種激素。因此人工胰腺閉環系統需要通過大量的激素變化，積累數據，進而不斷改編和調整算法，使其適應性更高。(2)治療中存在的時滯問題，包括CGMS測量值和真實血糖值之間的時滯[18]、信號傳輸和數據處理之間的時滯，且胰島素輸入自身也存在時滯問題，科研人員正在不斷進行系統的改良，以提高胰島素的作用效率和響應速度。(3)控制算法關鍵技術不夠完善，整套系統復雜龐大，運算速度慢，并且在人工胰腺控制算法中，任何一個細微錯誤都將給患者帶來致命危險，因此如何避免低血糖現象增加安全控制約束，是血糖控制算法從目前仿真研究走向實際應用亟需解決的問題。(4)目前人工胰腺的整個器械價格仍十分昂貴，現已上市的人工胰腺對糖尿病患者的經濟負擔較重，且患者需定期更換輸注器、清理輸注管道[12]，其費用令不少患者望而卻步，能真正從中獲益者并不多。

四、人工胰腺的前景展望

2016年9月，美國食品與藥物管理局(FDA)通過了MiniMed 670G人工胰腺的上市前審批，這是首個能夠自動動態監測血糖并按需給予適量胰島素注射的人工胰腺裝置，令人們看到了糖尿病治療的廣闊前景。MiniMed 670G人工胰腺每5 min測量一次血糖，以確?；颊叩难撬奖３衷诎踩秶鷥?。據美國國際糖尿病中心首席研究員Bergenstal所述，94例成人和30例青少年糖尿病患者3個月持續使用670G進行治療，未觀察到嚴重低血糖或酮癥酸中毒的發作，這是體外人工胰腺研究的一個里程碑。但人工胰腺的臨床應用仍是一個循序漸進的過程。首先，其安全性和可靠性有賴于大量的臨床實驗。其次，需要對使用者進行定時正規的培訓。再者，遠程控制需要強大的高新技術支持。但可以預見的是，隨著互聯網技術的迅猛發展，算法技術、數據處理和動態監測體系都會有不斷的突破，人體外人工胰腺的研究也能激起科學家對于植入式體內人工胰腺的研究熱潮，真正起到人體胰腺的作用。

人工胰腺憑借其智能化的操作系統，安全、靈活、簡便的使用特點，為糖尿病患者帶來了福音。但在激素注射的精確性、醫患教育的有效性、遠程控制的穩定性等方面仍有待提高。相信在不久的將來，通過科研人員的不斷努力和臨床實踐的積極推動，人工胰腺一定能更好地服務糖尿病患者。