二氮嗪治療先天性高胰島素血癥145例療效分析

徐子迪 劉敏 王燕萍 梁學軍 惠培培 徐茜面 閆潔 吳玉筠 桑艷梅

先天性高胰島素血癥(congenital hyperinsu-linism, CHI)是嬰幼兒持續性、頻發性低血糖的最主要原因。迄今已經發現14種基因與CHI的發病有關，表現為13種遺傳學類型，另有近50% CHI患兒的致病基因尚不明確。二氮嗪為鉀通道開放劑，能夠與KATP敏感性鉀通道的SUR1亞單位結合，使鉀通道處于開放狀態，從而抑制胰島素的分泌，是治療CHI的主要和首選藥物[1-2]。本研究回顧性分析二氮嗪治療CHI患兒的療效及安全性。

材料與方法

一、一般資料

選取2002年2月至2016年1月間首都醫科大學附屬北京兒童醫院收治的145例CHI患兒為研究對象，其中男性85例，女性60例。出生時體重1.5～6.0 kg，其中低出生體重者(<2.5 kg)5例，正常體重兒91例，巨大兒(>4 kg)48例，1例出生體重不詳；發病年齡為出生后即刻～7歲5個月，其中新生兒期發病56例，出生后1～6個月發病48例，6個月后發病41例。患兒確診后均應用二氮嗪進行治療。本研究經醫院倫理委員會批準[倫理(研)審編號2014-6]，所有患兒父母簽署知情同意書。

CHI診斷依據患兒的臨床癥狀及發生低血糖(空腹血糖<2.8 mmol/L)時的實驗室檢查結果，包括高胰島素血癥(胰島素>2 mU/L)、低脂肪酸血癥(游離脂肪酸<1.5 mmol/L)、低酮血癥(β-羥丁酸<2.0 mmol/L)、1 mg靜脈胰高血糖素試驗反應血糖變化>0.3 g/L。必要時可行饑餓實驗誘發低血糖以助確診[3-4]。

二、檢查指標

于患兒低血糖發作時采血，檢測血胰島素、C-肽、β-羥丁酸、血氨等水平，行血串聯質譜分析。部分患兒行胰腺18氟左旋多巴正電子發射斷層掃描(18F-L-DOPA-PET/CT)[5]。

三、二氮嗪治療方法

二氮嗪起始劑量為5 mg·kg-1·d-1，最大推薦劑量為15 mg·kg-1·d-1，2～3次/d，根據患兒的血糖水平酌情加量。同時加用氫氯噻嗪2 mg·kg-1·d-1，3次/d，以防止二氮嗪導致的水鈉潴留，并予以10%的氯化鉀1～2 ml·kg-1·d-1口服，以防止氫氯噻嗪導致的低鉀血癥[6]。

二氮嗪在兒童體內的半衰期為9.5～24 h，在新生兒體內的半衰期尚不清楚，因此評價療效至少應在治療5 d后進行[3]。治療有效的標準為二氮嗪劑量15 mg·kg-1·d-1時患兒禁食12～18 h血糖水平可維持在700 mg/L，或者血糖水平降至500 mg/L之前會出現高酮血癥(血漿β-羥丁酸>2.0 mmol/L)。

結 果

一、二氮嗪治療效果及并發癥

145例患兒中89例經二氮嗪治療后血糖逐漸恢復至正常水平，治療有效，起效時間為給藥后1～17 d，中位時間3 d。其中出生體重正常67例，巨大兒16例，低出生體重5例， 1例出生體重不詳；發病年齡最早為出生后即刻，最晚為2歲。23例患兒應用足量二氮嗪治療后血糖仍無明顯好轉，治療無效。其中出生體重正常9例，巨大兒14例；發病年齡最早為出生后1 d，最晚為2歲。33例患兒應用二氮嗪過程中血糖水平控制不佳，由于藥物不良反應明顯或其他個人原因未能應用二氮嗪至最大推薦劑量而停用，療效不明確。

21例(15.9%)患兒應用二氮嗪后發生水鈉潴留，癥狀在調整二氮嗪及氫氯噻嗪用量后很快消失；43例(29.7%)出現惡心、嘔吐等胃腸道反應， 2例出現發熱癥狀，2例出現皮疹表現，6例出現血小板減少，5例出現中性粒細胞減少，4例出現肝功能損害，2例出現尿酸升高。由于多數患兒住院治療時間較短，住院期間僅發現1例出現多毛癥(表1)，后期隨訪發現64例出現多毛癥。

表1 145例CHI患兒二氮嗪治療的療效及不良反應

二、PET-CT掃描結果

11例患兒確診CHI后進行了18F-L-DOPA-PET/CT 檢查，其中7例為局部攝取，提示為胰腺局灶型病變；另外4例則為彌散型病變。

三、隨訪情況

89例二氮嗪治療有效患兒中20例(22.5%)分別于出院后3個月至7歲時低血糖癥狀自行緩解；33例繼續應用二氮嗪治療；3例自行停藥，仍有低血糖發作；1例于3歲時因罹患呼吸系統疾病死亡；32例失訪。

23例二氮嗪治療無效患兒中4例(17.3%)在1歲左右低血糖癥狀自行緩解；5例長期應用奧曲肽治療，維持血糖正常水平；4例行胰腺切除術治療，除1例術后仍偶有低血糖外其余3例血糖正常，治愈；1例自行停藥，仍有低血糖發作；1例長期應用抗癲癇藥物治療；3例放棄治療；5例失訪。

33例二氮嗪療效不明確患兒中4例(12.1%)分別在出院10個月～3歲時低血糖癥狀自行緩解；2例長期應用奧曲肽治療，維持血糖正常水平；8例行胰腺切除術治療，其中1例術后偶發低血糖，1例仍有頻繁低血糖發作，1例術后合并糖尿病，其余5例血糖可控制；7例自行停藥，通過飲食調節控制血糖；2例放棄治療；10例失訪。

討 論

二氮嗪為鉀通道開放劑，治療CHI的起始劑量為5 mg·kg-1·d-1，每日2～3次口服，然后根據患兒的病情逐漸增加劑量。但隨著劑量的增加，其不良反應發生率也逐漸增加。通常情況下，當劑量增至15 mg·kg-1·d-1仍無效時再加大劑量也不會有效，反而會導致嚴重的并發癥。為防止肺動脈高壓和(或)心力衰竭的發生，對新生兒通常將二氮嗪和氫氯噻嗪(1～2 mg·kg-1·d-1，每天2～3次口服)聯用。氫氯噻嗪不僅可以防止水鈉潴留的發生，還可以協同抑制胰島素分泌。對于年長兒，如果患兒沒有出現水鈉潴留的癥狀，則無需應用氫氯噻嗪治療[7]。為防止氫氯噻嗪導致低鉀血癥，在應用氫氯噻嗪的同時可予以10%的氯化鉀1～2 ml·kg-1·d-1口服。關于氫氯噻嗪的具體停用時間，目前尚未見文獻有明確報道。

本研究89例患兒經二氮嗪治療后血糖逐漸恢復至正常水平，提示該組患兒均具有功能正常的KATP通道，對二氮嗪治療有效，可長期應用二氮嗪口服治療，且隨著發病年齡的增大，患兒對二氮嗪治療的有效率也越高。該組出生體重正常的患兒對二氮嗪治療的有效率明顯高于巨大兒。

本研究23例患兒應用足量二氮嗪治療后血糖仍無明顯好轉，且發病年齡越早的患兒，對二氮嗪治療的無效率越高，符合各型CHI患兒的發病年齡分布特征。該組出生體重為巨大兒的CHI患兒對二氮嗪治療的有效率明顯低于出生體重正常患兒。

二氮嗪的常見不良反應有多毛癥、水鈉潴留、胃腸道反應等[8]。本研究發生水鈉潴留21例，但通過調整二氮嗪及氫氯噻嗪用量后迅速消失。43例出現消化道反應，主要表現為納差、惡心、嘔吐，也有少數出現腹瀉、腹脹等。少數病例出現發熱、皮疹、血小板減少、中性粒細胞減少、尿酸升高，與文獻報道的二氮嗪不良反應基本一致。4例出現肝功能損害，文獻中尚未見此類報道。由于多數患兒的住院治療時間較短，僅1例在應用二氮嗪治療50余天后出現多毛表現。出院后經長期隨訪，幾乎所有長期應用二氮嗪治療的患兒均出現不同程度的多毛癥，提示多毛癥為二氮嗪治療的最常見不良反應。

本研究結果顯示，二氮嗪治療有效的患兒22.5%(20/89)低血糖癥狀可自行緩解，無效的患兒17.3%可自行緩解，待明確的患兒12.1%可自行緩解，提示二氮嗪治療有效的CHI患兒低血糖自行緩解率高于二氮嗪無效組和療效不確切組。

綜上所述，二氮嗪是治療CHI的一線治療藥物，正常出生體重兒及新生兒期以后發病者，二氮嗪治療具有較高的有效率。CHI患兒確診后應首選二氮嗪進行治療，同時密切觀察其不良反應，并及時對癥處理。二氮嗪治療無效時可選用奧曲肽進行治療。對內科治療無效的CHI患兒，有條件者可行PET胰腺掃描，以明確患兒的胰腺組織學類型，病變為局灶型可行胰腺部分切除術根治。因部分CHI有自行緩解的趨勢，無條件者行PET-CT的患兒應延長其隨訪年齡，最大限度地避免手術帶來的并發癥。