結直腸癌腦轉移的臨床現狀及診療進展

袁子茗 王貴玉 王錫山

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球危及人類生命和健康的常見腫瘤之一，其發病率和死亡率歷年居高不下。隨著醫療診療技術的不斷提升，結直腸癌患者的整體預后較以前有所改善，其中轉移性結直腸癌患者的預后較前明顯改善。相關靶向化療藥物的研發，多學科綜合治療概念的提出，尤其對肝肺轉移的結直腸癌的治療日趨成熟。與此同時，以前很難診斷明確的結直腸癌腦轉移（brain metastases，BM）發病率逐漸增加，這與影像診斷技術的不斷提升、患者生存期的延長有關。對于處于終末期的結直腸癌腦轉移患者，同樣需采取積極有效的治療方案，達到減輕患者痛苦，延長患者終末生存期的目的。現階段，結直腸癌腦轉移患者僅占結直腸癌患者的1～3%［1］，對結直腸癌腦轉移患者的治療水平尚未成熟。本文將結合結直腸癌腦轉移的轉移機制、臨床特征、現階段實施的治療方案，以及相關回顧性分析等進行總結闡述，望對今后的臨床診治提供些許幫助。

一、結直腸癌腦轉移相關機制研究

結直腸癌腦轉移最主要途徑為血行轉移。結直腸的靜脈回流主要通過門靜脈系統，所以結直腸癌的血行轉移一般先到達肝臟，繼而到肺臟，再經過整個循環系統到達其他臟器。根據解剖功能差異，將結腸分為左半結腸和右半結腸。由于左半結腸的部分靜脈回流不經過門靜脈，而直接進入下腔靜脈，從而更容易發生血行轉移，據相關病例報道，左半結腸癌的肺轉移患者發生率為50～85%，遠高于其他結直腸癌患者整體的肺轉移率（10～20%）［2-3］。脊柱靜脈系統是血行轉移的另一條途徑，脊柱靜脈系統沒有靜脈瓣，腫瘤在后縱隔受到擠壓時，腫瘤細胞可以直接通過脊椎靜脈系，不經過肺臟，直接進入脊椎，甚至造成腦轉移，所以腦轉移瘤也會在沒有其他腦外轉移的情況下成為結直腸癌的首發臨床癥狀出現。

腦轉移瘤的周圍存在滋養血管，滋養血管對于腫瘤的腦轉移血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在促進腫瘤滋養細胞生成過程中起到重要作用，為腦轉移瘤提供充足營養。研究者證實，在小鼠的結腸癌腦轉移模型中檢測到轉移細胞的VEGF mRNA及其下游蛋白質的高表達，這一發現證實了血管生成在結直腸癌腦轉移進展中的作用［4］。大腦的微環境對腦轉移瘤的形成同樣起到重要作用。腦組織基質中富含細胞黏合素、層黏連蛋白、脂多糖，纖連蛋白和膠原含量相對較少。膠質細胞的生物學功能與其他器官不同，這為腦轉移細胞造就特殊微環境。

現階段，基因測序的開展為研究疾病起到了舉足輕重的作用，結直腸癌的研究進入基因分子時代，根據微衛星不穩定型、代謝異常型等可將結直腸癌分為不同分子亞型。原癌基因如KRAS、BRAF、NRAS等的突變可造成結直腸癌的發生和轉移，其中RAS的突變可增加腫瘤對血管的侵襲能力，發生血行轉移［5］。

從基礎的解剖學到現今的基因層面的探究，人們對于腫瘤發生發展的認識也在不斷進步，腫瘤的侵襲與轉移是一個復雜的網絡系統，需要我們繼續不斷的探索，積極開展相關基礎研究，為今后的診療提出更高層次的平臺。

二、結直腸癌腦轉移的診斷與鑒別診斷

結直腸癌腦轉移多為結直腸腫瘤疾病的終末期，當患者出現腦轉移后，多已經有腦外的其他臟器轉移，如肝臟、肺臟等。腦轉移起病危急，一旦出現神經系統癥狀，進展快，隨時危及患者生命。但仍有報道指出，腦轉移可作為結直腸腫瘤的首發臨床癥狀［6］。

腦轉移瘤的診斷主要依靠影像學，頭部常見的影像學檢查為CT和MRI，可以清楚的觀察到腫瘤的部位、數量、大小、與周圍組織的關系。CT平掃多呈現低密度或混雜密度不均影，多數為類圓形或圓形，常多發，但如果單獨行CT平掃，無法鑒別腦轉移灶與周圍腦組織的關系，因此建議再行CT增強掃描，轉移灶在增強掃描時可有不同程度的強化，形態多樣，可見結節狀、或不規則形狀，水腫區有明顯強化。但CT檢查的假陽性率略高，而且對小于5 mm的病灶顯示欠佳。MRI與CT相比，前者具有更好的軟組織對比度，更清晰的分辨出腦內各部位之間的解剖關系，以便早期發現轉移瘤。腦轉移瘤診斷的金標準為病理學穿刺活檢檢查。當患者腦內占位性病變無法確診，必要時可以手術探查以明確診斷。

腦轉移瘤若為多發并伴有周圍水腫征象，增強掃描呈現強化，結合患者相關腫瘤病史不難診斷。但如果患者為單發腦內腫瘤，顯示密度不均時，需與腦膠質瘤相鑒別，若密度較高而無明顯水腫，需與腦膜瘤等鑒別。腦膜瘤多靠近顱骨，局部顱骨可有增厚、變薄，腫瘤在增強掃描時多呈現均勻一致的強化。部分轉移瘤還應與腦結核相鑒別，腦結核平掃可見鈣化，增強掃描多為結節或環形增強，需結合臨床資料加以判斷。腦膿腫平掃為等密度或略高密度，腦膿腫環多為厚薄均勻，少數外厚里薄且厚薄移行均勻，內外壁較光滑或內壁比外壁光滑。另外多發小結節狀轉移且周圍無明顯水腫者還應與腦囊蟲病等鑒別［7］。

三、結直腸癌腦轉移的臨床表現

腦轉移瘤的臨床表現與原發癌的時間關系有三種：早發型、同步型、后發型。早發型是指首先出現腦部神經系統癥狀，之后才發現并找到原發灶；同步型指腦部癥狀與原發灶癥狀同時出現；后發型指確診原發灶后經過一段時間才出現腦部癥狀。

結直腸癌腦轉移的患者主要臨床表現與腦部實體腫瘤癥狀相似，可表現為顱內壓增高（頭痛、嘔吐、視神經乳頭水腫）、精神異常、癲癇發作以及局限性定位癥狀。腫瘤長在不同的腦功能區，相應的臨床表現也不同：額葉的腫瘤會導致精神異常；頂葉的腫瘤可造成單側肢體感覺異常；顳葉的腫瘤可產生幻嗅；腫瘤長在腦干或小腦可造成偏癱或蹣跚步態；也有少數病人無任何臨床癥狀。多發性腦轉移瘤，可見于雙側大腦半球或雙側小腦半球、腦干等部位。

四、結直腸癌腦轉移的治療

結直腸腫瘤腦轉移的發病率近年來逐年增高，臨床中的患者現需要規范化診療方案，借鑒國外相關病例，因腦轉移患者個體差異較大，腦轉移絕大部分患者為終末期，多合并其他腦外臟器的聯合轉移，故診療方案的確定絕大部分因素取決于患者的身體情況。我國對腦轉移的患者進行病例分析與討論，同國外一樣，總體的治療目標為緩解患者的精神神經癥狀，控制病情進展，提高患者生活質量，盡量延長生存期。治療方式的選擇直接影響患者生存質量以及總生存期［8］。目前，國內外認可的治療方案有手術治療、放療、化療。

手術切除目前是治療單發的腦轉移實體瘤的金標準，隨著圍手術期管理水平的不斷提升，手術治療相關并發癥發生率明顯減少。相關回顧性文獻報道，針對合適的結直腸癌腦轉移患者以手術為基礎的綜合性治療，不僅可以迅速緩解患者神經系統癥狀，也能延長患者終末生存期［9］。對于單發轉移瘤，原發灶切除且無其他部位轉移的患者，若一般狀態尚可，可考慮腦轉移灶切除；當其原發灶未切除或無法切除、顱內壓增高且有腦疝形成可能的患者，可先考慮腦轉移灶切除，待癥狀緩解后考慮切除原發癌。對于多發轉移瘤或轉移瘤位于重要功能區，可考慮臨時做減壓術或顱外引流術，其中瘤體較大者，可先考慮優先切除，以緩解癥狀，后采取其他輔助治療。

放療也是結直腸癌腦轉移的治療方法。目前尚無明確指南指出結直腸腦轉移患者術后是否應該全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT），但有統計指出術后聯合全腦放療可以改善患者生存期［10］。全腦放療適合廣泛腦轉移、一般狀態較差、手術切除困難、無明顯神經系統癥狀的患者。但全腦放療過后可能出現腦水腫、顱內壓增高、一過性神經系統癥狀等不良反應，應根據不同患者病情制定不同放療劑量。近幾年，立體定向放射治療（stereotactic radiosurgery，SRT）的不斷開展改善了結直腸癌腦轉移患者的預后。SRT主要用于直徑≤3 cm的轉移灶，尤其是直徑＜1 cm的病灶，或是病灶位置較深無法行手術切除者，腦轉移灶的數量并不制約SRT的應用。雖然結直腸癌的腦轉移對放療相對不敏感，但SRT可通過旋轉聚焦照射使局部放射劑量顯著提高，有可能加強轉移灶的局部殺傷力，并且其照射范圍小，可嚴格保護正常組織［11］。國內研究觀察到結直腸腦轉移患者經過手術、放療、化療等一系列治療方式，神經系統癥狀得到很大改善，生存期顯著延長［12］。

化療及靶向治療同樣是結直腸癌腦轉移患者的治療方法之一。通常認為，腦組織中存在血腦屏障，除小分子（小于200 daltons）脂溶性藥物，大分子藥物很難通過血腦屏障，通常不將化療作為首選。近期研究表明，腦轉移患者的腦組織并不存在完整的血腦屏障，并且放療也能改變血腦屏障的通透性［13］，故越來越多的化療藥物試著應用于腦轉移患者。由于結直腸癌腦轉移為本病的終末期，發現腦轉移瘤時多半已經應用全身性化療藥物，對腦轉移瘤是否存在耐藥性無法短期評定。隨著靶向藥物的出現，不僅在肝轉移、肺轉移患者中得到確切療效，在腦轉移患者中同樣得到受益。貝伐珠單抗是一種重組人源化、人鼠嵌合抗血管內皮生長因子的單克隆抗體，能特異性阻斷VEGF的生物效應，抑制腫瘤新生血管，延緩腫瘤生長和轉移，貝伐珠單抗通過與VEGF特異性結合，改良腫瘤微血管結構，降低血管密度，改善血管通透性，使腫瘤血管正常化，增加腫瘤細胞對化療藥物的攝取，從而提高化療效用。近年來NCCN指南推薦將貝伐珠單抗作為轉移性結直腸癌的一線及二線治療的藥物。

綜上，結直腸癌腦轉移發病率較結直腸肝臟、肺臟轉移低，大約在0.3～9%［14］，盡管發病率低，但中位生存期比其他疾病腦轉移更短，主要原因可能是：結直腸癌術后隨訪中腦檢查不作為常規體檢項目，腦轉移患者一般有神經系統癥狀后前去行腦部檢查，導致腦轉移患者發現時就相對晚期；結直腸腫瘤病理分型大多為分化良好的腺癌，腦轉移灶中脂質成分較多，對放化療有一定耐受能力。從最初的姑息性治療，到目前針對腦轉移患者所采取的以手術治療為主，放化療為輔的綜合治療方案，技術的不斷提升，靶向藥物的逐漸應用，新型藥物的不斷研發，在逐漸改善終末期患者生存質量，但也存在一定局限性，尤其在首選治療方案上的選擇需考慮多方面因素，且尚未有明確指南引導我們規范化治療結直腸癌腦轉移。總體來說，隨著近些年醫療水平的不斷提升，結直腸癌腦轉移的患者不斷從中受益，改善了患者終末期生存質量，盡可能延長了生存期，今后，我們應積極開展多學科協作治療（multiple disciplinary treatment，MDT），為患者選擇最佳治療模式，在藥物研發上，探索癌癥分子和機體的關系，通過內外科以及多學科協作治療，從實質上延長患者生存期。

[ 1 ] Sundermayer ML, Meropol NJ, Rogatko A, et al. Changing patterns of bone and brain metastases in patients with colorectal cancer [J].Clin Colorectal Cancer, 2005, 5(2): 108-113.

[ 2 ] Go PH, Klaassen Z, Meadows MC, et al. Gastrointestinal cancer and brain metastasis: a rare and ominous sign [J]. Cancer, 2011, 117(16):3630-3640.

[ 3 ] Mongan JP, Fadul CE, Cole BF, et al. Brain metastases from colorectal cancer: risk factors, incidence, and the possible role of chemokines [J]. Clin Colorectal Cancer, 2009, 8(2): 100-105.

[ 4 ] Yano S, Shinohara H, Herbst RS, et al. Expression of vascular endothelial growth factor is necessary but not sufficient for production and growth of brain metastasis [J]. Cancer Res, 2000,60(17): 4959-4967.

[ 5 ] Tanaka M, Omura K, Watanabe Y, et al. Prognostic factors of colorectal cancer: K-ras mutation, overexpression of the p53 protein,and cell proliferative activity [J]. J Surg Oncol, 1994, 57(1): 57-64.

[ 6 ] Chu C, Navalkissoor S, Gillmore R, et al. Neurological symptoms from a brain metastasis as the first presentation of colorectal cancer [J].BMJ Case Rep, 2015, pii: bcr2015210422.

[ 7 ] 呂毛古, 黃秀昌, 黃偉.顱腦轉移瘤的CT特征[J]. 醫學影像學雜志, 2014, 14(10): 796-798.

[ 8 ] Gu XD, Cai YT, Zhou YM, et al. Prognostic factors and multidisciplinary treatment modalities for brain metastases from colorectal cancer: analysis of 93 patients [J]. BMC Cancer, 2015,15(1): 902-907.

[ 9 ] Kye BH, Kim HJ, Kang WK, et al. Brain metastases from colorectal cancer: the role of surgical resection in selected patients [J].Colorectal Dis, 2012, 14(7): e378-385.

[ 10 ] Noura S, Ohue M, Shingai T, et al. Brain metastasis from colorectal cancer: prognostic factors and survival [J]. J Surg Oncol, 2012,106(2): 144-148.

[ 11 ] 王雅坤, 王晰程, 沈琳, 等.結直腸癌腦轉移的臨床特征及診斷治療[J]. 中國腫瘤臨床, 2016, 43(21): 962-966.

[ 12 ] Peng QP, Feng QQ, Ke CQ. Clinical study of brain metastasis from digestive system neoplasms [J]. Chin Clin Oncol, 2014, 19(1): 69-71.

[ 13 ] Zhang X, Zhang W, Cao WD, et al. A review of current management of brain metastases [J]. Ann Surg Oncol, 2012, 19(3): 1043-1050.

[ 14 ] Matsunaga S, Shuto T, Kawahara N, et al. Gamma Knife surgery for brain metastases from colorectal cancer [J]. J Neurosurg, 2011,114(3): 782-789.