疏肝解郁法治療卒中后抑郁的系統評價

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腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD) 為腦血管疾病后期主要的并發癥之一，是常見心理障礙，屬于中醫學“郁證”范疇，主要表現為抑郁善憂，表情淡漠，靜而少動，情緒不寧，或伴失眠善忘，或伴易煩善哭等。臨床證候類型以肝氣郁滯型最為常見，在主癥的基礎上伴見善太息，胸脅脹痛，痛無定處，脘悶，暖氣，腹脹納呆，苔薄白，脈弦。肢體功能的下降影響病人情緒，情志低落影響肢體功能恢復，二者相互影響，形成惡性循環。中醫在治療上以疏肝解郁為基本治法，采用疏肝理氣類中藥，具有獨特的優勢[1]。本研究采用循證醫學的系統評價方法，對疏肝解郁法治療卒中后抑郁的臨床隨機對照試驗文獻進行嚴格篩選，進一步評價該治法治療卒中后抑郁的療效及安全性，以期為臨床實踐提供更為可靠的證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 試驗設計 隨機對照試驗。

1.1.2 入選對象 ①研究對象：試驗研究對象符合《中國腦血管病防治指南》或其他明確的公認偏頭痛診斷標準。②干預措施：試驗組干預措施為疏肝解郁中藥治法；對照組采用單純西藥治療。④觀測指標：至少包括抗抑郁治療有效率、伴隨癥狀改善情況以及不良反應等中的一項，療效判定標準為明確公認的。

1.1.3 干預措施 試驗組干預措施為疏肝解郁治法，對照組為西藥抗抑郁治療。①試驗組中干預措施全部采用單純的中藥口服，未聯合西藥。對照組的干預措施為單純西藥口服。所有試驗均為非交叉試驗。②中藥組方規律：對納入13項研究中試驗組所用中藥湯劑的藥物組成進行歸納，可見使用頻率較高的中藥分布情況。詳見表1。

表1 中藥應用頻率統計分布 次(%)

1.1.4 測量指標 至少包括抗抑郁總有效率、中醫證候療效、不良反應發生中的一項。

1.2 排除標準 ①非隨機臨床對照試驗及所有無對照的試驗；②歷史性對照，疾病組與非疾病組之間的比較；③按病人特點進行分配的試驗(性別、年齡、疾病嚴重程度、不同病因、地區分布情況等)；④對照組包含中藥制劑，影響治療組中醫療效的判定；⑤療效評定指標不規范，無統計所需基本數據的臨床試驗；⑥非臨床療效研究；⑦試驗設計有明顯錯誤或缺陷者。

1.3 文獻檢索 系統全面檢索疏肝解郁法治療卒中后抑郁的臨床隨機對照試驗。 檢索范圍：CNKI Web：包括國際會議論文全文數據庫、中國學術期刊網絡出版總庫、中國重要會議論文全文數據庫、中國優秀碩士學位論文全文數據庫、萬方數據庫、維普數據庫。對各數據庫進行檢索，獲得題目與摘要，并進行重復文獻篩查，檢索日期截至2016年10月13日。

1.4 文獻篩選 閱讀題目及摘要，排除明顯不符合納入標準的研究文獻，對可能符合納入標準的研究文獻進行全文閱讀及評價，確定納入研究，完成文獻篩選。

1.5 資料提取 文獻資料的提取遵循 PICO原則，主要從研究人群、對照與研究類型、干預措施、結局指標四個方面考核，主要內容：①文獻一般情況：文獻標題、作者、編號、發表日期等；②研究設計：研究目的、人群、試驗設計、療效及指標觀察、統計方法等。針對這幾項評價內容，評估納入研究的文獻。

1.6 統計學處理 運用國際循證醫學協作網提供的統計軟件 RevMan 5.3對所收集的數據進行統計。 運用χ2檢驗進行異質性檢驗，若I2大于50%，P<0.1，說明異質性存在，應使用隨機效應模型。相反，同質性較好的研究一般選用固定效應模型。 本系統評價所選取測量指標均為二分類變量，相對危險度(RR)具有較好的可解釋性，故選用相對危險度及其 95%可信區間(CI)為合并效應量。 通過改變合并效應量和統計分析模型進行敏感性分析，以考察結果的穩定性。 進行倒漏斗圖分析，并判斷其對稱性以檢驗發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻概況 計算機一次檢索：一次檢索到93篇文獻，其中13篇取于維普數據，80篇自來CNKI Web。手工二次檢索：閱讀所檢索到的93篇文獻摘要、關鍵詞，排除與本研究納入標準不符的69篇文獻，剩余24篇。閱讀文獻內容，排除聯合西藥作為試驗組的5篇，以及中醫治療作為對照組的4篇，單純針灸、耳穴治療的2篇，最終有13篇文獻納入此次研究。

2.2 納入研究基本資料及質量評價 納入的 13項合格研究中，全部包括疏肝解郁治法及西藥抗抑郁治療兩方法，用藥療程為 14 d～60 d，共納入975例卒中后抑郁病人，其中試驗組 497 例，對照組 478例(見表2)。 所有研究均未提及隱蔽分組及盲法，7項研究隨機方法不清楚，質量評價詳見表3。

表2 研究文獻一般情況分析

表3 納入研究文獻方法質量學評價(改良版Jadad量表，滿分7分)

2.3 Meta分析結果

2.3.1 治療卒中后抑郁總有效率的 Meta分析 從納入研究的基本資料可以看出，13項研究[2-14]共納入975例病人，疏肝解郁治法497例，常規西藥抗抑郁對照組 478例，進行異質性檢驗，結果為χ2=13.12，df=12，I2=9%，P=0.36，P<0.1，說明同質性較好。采用固定效應模型合并效應量后，RR=1.11，95%CI為[1.05，1.17]，P=0.000 01，說明試驗組與對照組的治療結果對比存在統計學意義。從森林圖上可看出，中藥疏肝解郁法治療卒中后抑郁相對于西藥治療具有明顯優勢。詳見圖1。

圖1試驗組與對照組總有效率Meta分析圖

2.3.2 不良反應 納入文獻中未提及藥物不良反應。

2.4 敏感性分析 異質性檢驗結果χ2=8.72，I2=0%，同質性較好，刪除3項[6-7，13]風險性偏大的文章，并采用隨機效應模型合并效應量分析，95%CI [1.02，1.10]，P=0.005，說明穩定性較好。詳見圖2。

圖2試驗組與對照組總有效率敏感性分析

2.5 倒漏斗圖分析 對以抗抑郁總有效率為結局，比較疏肝解郁治法與西藥抗抑郁藥物治療卒中后抑郁的13項隨機對照試驗進行倒漏斗圖分析，結果顯示倒漏斗圖不對稱。 提示可存在一定的發表偏倚。詳見圖3。

圖3試驗組與對照組總有效率倒漏斗圖

3 討 論

3.1 療效特點與安全性分析 Meta分析結果顯示，采用疏肝解郁方法可提高卒中后抑郁病人的臨床療效，顯著改善證候，且結果穩定性較好。未見相關的不良反應報道。

3.2 本研究對臨床的指導意義 腦卒中后抑郁的發病與心理、社會、康復等多種因素相關，一方面是腦內神經損害使NE和5-HT 及其通道遭到破壞，導致這兩種神經遞質水平低下，從而導致抑郁；另一方面是肢體功能的下降導致病人家庭生活、社會生活、工作生活的改變，使抑郁發生或加重。嚴重影響病人生活質量及康復進程。抗抑郁西藥治療臨床應用較為廣泛，但口干、便秘、出汗、頭痛、頭暈、失眠、乏力、食欲減退、焦慮等不良反應較為多見，減低了病人依從性，停藥后易復發，久治不愈，長期影響病人的生活、學習及工作[15]。

卒中后抑郁屬于中醫學“郁證”范疇，腦卒中發病后，肝腎不足，氣機郁滯是其病理變化。《景岳全書·郁證》曰： “凡五氣之郁，則諸病皆有，此因病而郁也。”《素問·六元正紀大論》所言： “木郁達之。”其治療也應以疏肝解郁為其治療大法，綜合文獻研究結果，多采用柴胡、香附、川芎、合歡皮、青皮等藥物來疏肝解郁，同時由于“氣為血之帥，血為氣之母”，血與氣休戚相關，采用川芎、赤芍、牡丹皮、桃仁、紅花等活血以達行氣之目的。同時兼顧病人體內痰濁等病理產物以及臨床表現的不同，適時兼顧化痰、安神等藥物。納入的文獻研究中藥治療組多采用柴胡疏肝散、逍遙散、越鞠丸等為基礎方進行加減治療，整體兼顧，綜合治療，取得了較好臨床療效。與抗抑郁西藥相比，疏肝理氣藥物在改善卒中后抑郁病人的臨床療效方面，結果既有統計學意義，又有臨床意義，敏感性分析提示結果穩定性較好，無不良反應發生。 中醫藥具有明顯優勢，在提高綜合療效、減少不良反應等方面發揮著非常重要的作用，為臨床治療卒中后抑郁提供了較好的臨床依據。

3.3 本研究的局限性及未來研究發展方向 本項研究納入的13篇文獻中，整體質量不高，在偏倚性檢驗后，發表偏倚存在某種程度上影響了結果的可靠性。僅有2項研究提及采用隨機數字表法分組，但并未具體描述隨機序列的產生，4項研究按就診順序隨機分組，其余研究所能鑒定為隨機對照試驗的標志僅是文中提及采用“隨機分組”；所有研究均未提及如何分隱蔽分組；所有研究均未采用盲法。但分析后仍可看出，中醫藥治療卒中后抑郁在提高綜合療效、減少不良反應方面存在較大優勢。

目前中醫疏肝解郁法治療卒中后抑郁的臨床觀察中，存在臨床病理樣本量偏小、療效評價、試驗設計不規范等問題，這也是中醫藥在臨床研究上普遍存在的問題。因此，今后應嚴格遵循循證醫學進行臨床試驗設計，在方法學上多采用隨機、盲法，提高研究質量，以期促進中醫藥的持續進步。

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