尼可地爾對(duì)冠狀動(dòng)脈慢血流病人血漿內(nèi)皮素-1和一氧化氮的影響

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冠狀動(dòng)脈慢血流(coronary slow flow，CSF)現(xiàn)象是指除外冠脈狹窄的冠脈遠(yuǎn)端血流灌注延遲現(xiàn)象。一般認(rèn)為CSF與微血管功能失調(diào)及血管內(nèi)皮代謝異常有關(guān)，目前改善冠狀動(dòng)脈慢血流藥物有限。本研究旨在探討尼可地爾治療對(duì) CSF病人胸痛癥狀的改善及其對(duì)血漿內(nèi)皮素-1(ET-1)與一氧化氮(NO)的影響，并分析冠狀動(dòng)脈慢血流的臨床易患因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年11月—2015年11月于河北燕達(dá)醫(yī)院心內(nèi)科，并因反復(fù)心前區(qū)不適疑為冠心病病人，行冠狀動(dòng)脈造影檢查排除冠脈擴(kuò)張、血栓、夾層、動(dòng)脈瘤、心肌梗死、心肌病、瓣膜病、貧血等影響的冠狀動(dòng)脈慢血流者90例，隨機(jī)分為常規(guī)治療組和尼可地爾組。常規(guī)治療組45例，男23例，女22例，年齡62歲±7歲；尼可地爾組45例，男22例，女23例，年齡60歲±8歲。所有入選者均征得本人同意并簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 橈動(dòng)脈路徑，Judkins 法多體位造影(30幀/s)，校正的TIMI 幀數(shù)(TFC)計(jì)數(shù)來(lái)診斷冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象。血流速度幀數(shù)計(jì)算：第1幀以造影劑填充占滿某支冠狀動(dòng)脈近端橫徑為起始，各支冠狀動(dòng)脈的遠(yuǎn)端出現(xiàn)造影劑幀數(shù)為終點(diǎn)。TFC大于冠狀動(dòng)脈正常血流速度[左冠脈前降支(LAD)36.2±2.6，左冠脈回旋支(LCX)22.1±4.1，右冠狀動(dòng)脈(RCA)20.1±3.0]的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差診斷為冠狀動(dòng)脈慢血流。

1.3 治療方法 所有入選病人造影前24 h均停用硝酸酯類藥物。常規(guī)治療組給予曲美他嗪、他汀類、通心絡(luò)等常規(guī)治療。尼可地爾組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用尼可地爾(商品名喜格邁，默克雪蘭諾制藥公司生產(chǎn))，每次5 mg，3次/日，連續(xù)3個(gè)月。

1.4 血液標(biāo)本檢測(cè) 入選病人分別于治療前1 d及治療后1個(gè)月行肘正中靜脈取血，取離心血清、血漿，置于-70 ℃凍存待測(cè)。NO采用硝酸還原酶法檢測(cè)；ET-1采用放免法測(cè)定，試劑盒為北京博奧森生物技術(shù)研究所提供。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較 兩組在年齡、性別、糖尿病、高血壓病、血脂水平、腎功能等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組胸痛癥狀改善情況比較 胸痛癥狀改善以病人的主觀描述為標(biāo)準(zhǔn)，尼可地爾組82%胸痛癥狀明顯改善，常規(guī)治療組59%病人胸痛癥狀改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 兩組治療前后ET-1及NO水平比較 尼可地爾組治療后ET-1水平顯著降低，血清NO水平顯著增高(P<0.05)；尼可地爾組治療后ET-1、NO水平與常規(guī)治療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

組別n NO(mmol/L) 治療前治療后 ET?1(pg/mL) 治療前治療后尼可地爾組4532．82±7．39 48．60±6．481)2)41．15±7．86 30．66±7．571)2)常規(guī)治療組4533．34±7．4336．41±6．6042．14±6．7839．92±10．07 與同組治療前比較，1)P<0．05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0．05。

2.4 Logistic回歸分析冠狀動(dòng)脈慢血流的危險(xiǎn)因素 以冠狀動(dòng)脈慢血流為應(yīng)變量，性別、年齡、高血壓病、不穩(wěn)定型心絞痛，LDL-C、HDL-C、吸煙為自變量，Logistic回歸分析篩選SCF的危險(xiǎn)因素，P<0.01為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，計(jì)算OR值，CSF與吸煙史水平有相關(guān)性(β=1.268，OR=4.592，P<0.05)。詳見表3。

表3 臨床因素Logistic回歸分析

3 討 論

1972年，Tambe等[1]首先報(bào)道，提出冠狀動(dòng)脈慢血流可能與冠狀動(dòng)脈微血管功能不全相關(guān)。Mangieri等[2]報(bào)道懷疑有冠心病的病人中CSF發(fā)生率為7%。Diver等[3]對(duì)發(fā)病時(shí)間在12 h內(nèi)的不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗死病人行冠狀動(dòng)脈造影檢查，發(fā)現(xiàn)其中14%冠狀動(dòng)脈造影正常，同時(shí)這部分病人中三分之一存在慢血流現(xiàn)象。 在除外了性別、年齡、血壓、心率、血管內(nèi)徑、灌注壓力和冠脈擴(kuò)張等因素影響后發(fā)現(xiàn)，慢血流現(xiàn)象可以影響心肌細(xì)胞水平的灌注及能量代謝，進(jìn)而影響心肌細(xì)胞的正常功能，部分病人可出現(xiàn)心絞痛或急性冠脈綜合征，甚至急性心肌梗死[4]。目前慢血流的機(jī)制仍不完全明確，冠狀動(dòng)脈慢血流可能與微血管病變、內(nèi)皮功能障礙、血管舒縮因子的分泌失調(diào)、早期冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、炎性反應(yīng)、血小板功能失調(diào)等多重因素有關(guān)[5]。

目前，由于直徑小于200 μm 微小血管內(nèi)缺乏將硝酸鹽類轉(zhuǎn)化成有效代謝產(chǎn)物所必需的酶，因此普遍認(rèn)為硝酸酯類藥物對(duì)冠狀動(dòng)脈慢血流治療無(wú)效。同時(shí)由于微血管內(nèi)缺乏L 型鈣離子通道，傳統(tǒng)鈣離子拮抗劑在慢血流的治療中可能無(wú)效[6]。T型鈣離子通道阻滯劑的Miberfrachinl服藥30 min內(nèi)有75%的病人慢血流現(xiàn)象消失，血流改善只發(fā)生在引起慢血流的血管，而血流正常血管不受影響，證明該藥物對(duì)治療慢血流有效，但因其促心律失常的不良反應(yīng)臨床應(yīng)用受限。其他藥物治療方面，Cakmak等[7]應(yīng)用辛伐他汀治療慢血流病人6個(gè)月后心肌血流灌注明顯改善，提示抗炎可改善慢血流病人的血流。Beltrame等[8]認(rèn)為慢血流者血小板容積增加，血小板功能失調(diào)黏附、凝聚增加使血流速度減慢從而影響冠脈血流。Sadamatsu等[9]對(duì)慢血流病人應(yīng)用雙嘧達(dá)莫治療1個(gè)月后再次冠脈造影檢查，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)病人冠脈血流速度恢復(fù)正常；2/3 病人胸痛癥狀緩解；1/3 病人癥狀減輕，認(rèn)為雙嘧達(dá)莫對(duì)慢血流的治療有效。

尼可地爾不同于以往的硝酸酯類藥物，同時(shí)具有類硝酸酯作用和三磷酸腺苷(ATP)敏感性鉀離子(KATP)通道開放作用，既可以通過類硝酸酯作用擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、解除冠脈痙攣，又可以通過KATP通道開放、激活平滑肌的鳥苷酸環(huán)化酶等機(jī)制擴(kuò)張血管直徑在100 μm～200 μm的微小阻力血管，增加側(cè)支循環(huán)和心內(nèi)膜下血供[10-11]。Sani等[11]對(duì)54例進(jìn)行的冠狀動(dòng)脈慢血流單中心隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)尼可地爾可顯著減低因慢血流引起的心絞痛發(fā)生頻率。尼可地爾治療可以明顯改善冠心病病人的血管內(nèi)皮功能，而具有類硝酸酯作用的硝酸異山梨酯卻對(duì)血管內(nèi)皮功能有損害作用，尼可地爾可能是通過激活A(yù)TP敏感鉀通道來(lái)改善血管內(nèi)皮功能。由此可知，尼可地爾可能通過多重機(jī)制對(duì)CSF起到治療作用。

本研究結(jié)果顯示：尼可地爾較常規(guī)治療組可顯著改善CSF病人胸痛癥狀，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。尼可地爾組在治療1個(gè)月時(shí)一氧化氮水平較治療前升高；內(nèi)皮素-1水平較治療前降低(P<0.05)。尼可地爾組治療1個(gè)月時(shí)一氧化氮水平較常規(guī)治療組升高；內(nèi)皮素-1水平較常規(guī)治療組降低(P<0.05)。Logistic回歸分析顯示CSF與吸煙史水平有相關(guān)性(β=1.268，OR=4.592，P<0.01)。推測(cè)尼可地爾可通過開放鉀離子通道、增加內(nèi)皮細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，從而上調(diào)血管內(nèi)皮對(duì) NO合酶的表達(dá)，使內(nèi)皮源性NO合成增加，升高血漿中NO濃度，減少ET-1濃度進(jìn)而改善慢血流引起的胸痛癥狀和左室功能受損[12]。抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，抑制炎癥反應(yīng)和抗氧化反應(yīng)也可能是尼可地爾改善血管內(nèi)皮功能的重要機(jī)制之一。吸煙可降低血漿胞外超氧化物歧化酶水平，產(chǎn)生過多的超氧陰離子使一氧化氮(NO)失活，吸煙可能引起冠狀動(dòng)脈微血管功能異常及冠狀動(dòng)脈痙攣加重慢血流。但吸煙如何影響CSF同時(shí)是否影響改善CSF藥物治療作用應(yīng)進(jìn)一步研究。考慮本研究樣本量較小，無(wú)應(yīng)用藥物后遠(yuǎn)期冠脈造影對(duì)慢血流的隨訪，故存在著一定程度不足和局限性。

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