西安市社區腦卒中高危人群血漿同型半胱氨酸水平與血壓的相關關系

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高血壓病是動脈粥樣硬化及心腦血管病最重要的危險因素之一，是中老年人群中的一種常見慢性病，研究估計中老年人高血壓病終身發病率女性高達90%，男性高達80%[1]。長期的血壓升高可引起多種血管結構及功能的損害，如大動脈粥樣硬化、小動脈硬化、毛細血管減少、腦血管調節功能受損等[2-6]，相當部分未嚴格控制的高血壓病人隨著疾病進展發生冠心病及腦卒中等嚴重并發癥。一項全球范圍內的大型流行病學調查顯示，高血壓不僅與心血管病的發生密切相關，且顯著增加心血管病的病死率[7]。

越來越多的研究證實，高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)也是重要的血管危險因素之一，多項流行病學調查證實HHcy與大血管順應性下降[8]、無癥狀性頸動脈硬化[9-11]、心血管病[12]、腦卒中[12-14]密切相關，且可能影響心腦血管病病人的病死率[12]。有研究提示，高血壓病、HHcy對血管損害除了各自主效應以外，可能還存在協同效應，即血漿同型半胱氨酸(homocysteinemia，Hcy)水平升高可能強化高血壓對血管的損害作用，顯著增加高血壓病人心腦血管病的風險及不良預后[11，15- 16]。目前國內外已有多部腦卒中一、二級預防管理指南明確將HHcy列為重要的血管危險因素[17- 18]。

近年來部分研究提示HHcy與高血壓病的患病風險呈正相關，但是目前尚有爭議[19- 20]，此外在不同種族間血漿Hcy水平與血壓的關系也可能存在差異[21]，而目前大多研究數據來源于歐美人群，在中國人群中以社區人群為基礎大樣本人群調查尚比較少。以HHcy進行干預具有簡單、廉價的特點[22]，了解血漿Hcy與心腦血管病及其重要危險因素(如高血壓)之間的關系具有較大的臨床價值。本研究以2012年8月—2012年12月參加西安市雁塔區“衛計委腦卒中篩查與防治”項目的腦卒中高危人群作為研究對象，分析血漿Hcy水平與血壓之間的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 以社區腦卒中高危人群為基礎進行橫斷面研究，研究對象來源于2012年8月—2012年12月參加西安市雁塔區“衛計委腦卒中篩查與防治工程”的腦卒中高危人群。入組標準：西安市雁塔區電子城社區、二六二社區、長延堡社區和丈八路社區常住人口；年齡≥40歲，即1971年12月31日前出生者；已參加“衛計委腦卒中篩查與防治工程”，且根據《2012年衛計委腦卒中篩查與防治工程技術方案》，腦卒中風險篩查結果為高危，即具有高血壓病、糖尿病、血脂異常、房顫或心瓣膜病、吸煙、運動缺乏、超重[體重指數(BMI)≥26 kg/m2]、卒中家族史中任意3項及3項以上者，或既往有腦卒中/短暫性腦缺血發作(TIA)病史者；同意采靜脈血測定血漿Hcy水平；同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標準：正在服用葉酸、維生素B6或維生素B12者；存在繼發性高血壓病病人；血樣標本發生溶血且拒絕再次采血者。符合入組標準者共1 392人，其中233人血樣發生溶血、18人因存在排除標準中任意一項被排除在外，實際納入分析人數為1 141人。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 采用面對面現場調查方式，統一調查問卷，收集一般信息(性別、年齡、文化程度)、生活方式(吸煙、飲酒、體育鍛煉)、既往疾病史(腦卒中、TIA、高血壓病、冠心病、房顫、糖尿病、血脂異常、繼發性高血壓病)、家族史(腦卒中家族史、高血壓家族史、糖尿病家族史、冠心病家族史)，藥物使用情況(降壓藥物、降糖藥物、調脂藥物、抗血小板藥物、抗凝藥物、葉酸、維生素B6、維生素B12等)，進行必要的體格檢查(身高、體重、收縮壓、舒張壓、脈率)，同時采集空腹血測定空腹血糖、血脂[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、血清Hcy水平。調查者由西安交通大學第一附屬醫院神經內科醫生或研究生構成，在調查開始前經過統一培訓。

1.2.2 測量指標 高血壓病根據研究對象自我報告，參照《中國高血壓病防治指南2010》[23]，將經二級以上醫院確診者，或正在服用降壓藥物者，或者未服用降壓藥物情況下基層社區衛生服務機構3次及以上非同日血壓升高者(收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg)定義為存在高血壓病。現場血壓測量由調查者完成，血壓測定采用水銀式血壓計，測量前安靜休息5 min，30 min內無劇烈運動、吸煙、飲茶、飲用咖啡，測量2次求平均值，兩次之間間隔2 min。

空腹血糖、血脂(TC、TG、LDL-C、LDL-C)、血漿Hcy水平測定由西安交通大學第一附屬醫院檢驗科完成。晨空腹采集肘靜脈血，血漿Hcy水平測定采用循環酶法。根據美國心臟病協會制定的標準[24]，將血漿Hcy水平>15 μmol/L定義為HHcy，血漿Hcy水平在(16～30)μmol/L定義為輕度升高，(31～100)μmol/L定義為中度升高，>100 μmol/L定義為重度升高。因本研究重度升高者較少，分組時將中度升高與重度升高個體合并為中重度升高(≥31 μmol/L)。

2 結 果

2.1 臨床資料特征性分析 共有1 141人研究對象納入本研究，其中男性461人(40.4%)，年齡40歲～90歲(64.31歲±9.81歲)，高血壓病625人，非高血壓病516人，規律或間斷服用降壓藥物者513人，未服用降壓藥物者(含非高血壓病者以及未服藥的高血壓病者)628人。收縮壓(138.34±20.46)mmHg，舒張壓(83.76±11.53) mmHg，平均動脈壓(101.95±12.97) mmHg呈正態分布。血漿Hcy水平呈偏態分布16(12，22) μmol/L，HHcy者532人(46.6%)，輕度升高者478人(41.9%)，中重度升高者131人(11.5%)。其他協變量情況具體見表1。

表1 研究對象臨床資料及影響高血壓病的單因素分析

2.2 血漿Hcy水平與血壓的單因素分析

2.2.1 不同血漿Hcy水平下高血壓病患病率分析 在正常血漿Hcy組、血漿Hcy輕度升高組、血漿Hcy中重度升高組高血壓患病率存在統計學意義(50.0% vs 58.4% vs 61.1%，P=0.009)，血漿Hcy輕度升高組(P=0.008)、血漿Hcy中重度升高組(P=0.023)高血壓患病率高于正常血漿Hcy組，差異具有統計學意義。詳見圖1。

注：參照兩兩比較各組，* P<0.05，** P<0.01，*** P<0.001。

圖1各組血漿Hcy水平與血壓的單因素分析

2.2.2 不同血漿Hcy水平下現測血壓的差異分析 考慮到降壓藥物對現測血壓的干擾，本研究分別在總人群、無降壓藥物亞組、正在服用降壓藥物亞組中作了比較。如圖1所示，在無降壓藥物亞組中，3組間SBP有統計學意義(127.92 mmHg vs 135.15 mmHg vs 137.86 mmHg，P3組間<0.001)，血漿Hcy輕度升高組(P<0.001)、血漿Hcy中重度升高組(P<0.001)SBP高于血漿Hcy正常組，差異具有統計學意義；而正在服用降壓藥物亞組中，3組間SBP無統計學意義(見圖1B)。DBP(見圖1C)、MABP(見圖1D)結果與SBP結果類似。

在未使用降壓藥物人群中，血漿Hcy水平升高者，現測血壓(SBP、DBP、MABP)顯著高于血漿Hcy水平正常者，而正在服用降壓藥物人群中，現測血壓在不同血漿Hcy水平組間無統計學意義。

2.2.3 Spearmen秩相關分析 在無降壓藥物亞組中，現測血壓(SBP、DBP、MABP)與血漿Hcy水平顯著正相關，而正在服用降壓藥物亞組，現測血壓與血漿Hcy水平無顯著相關性(見表2)。

表2 血壓水平與血漿Hcy水平的Spearmen秩相關分析

2.3 血漿Hcy水平與高血壓病的多因素Logistic回歸分析(見表3) 以有/無高血壓病作為因變量，以HHcy為自變量，以其他潛在混雜因素為協變量。為分析HHcy與高血壓病的相關性，以納入本研究的所有個體為研究對象，以有/無高血壓病作為因變量，以HHcy為自變量，以其他潛在混雜因素為協變量建立logistic回歸模型。結果如表3所示，HHcy(OR=1.411，95%CI 1.076～1.851，P=0.013)與高血壓病正相關，具有統計學意義。

表3 影響高血壓的多因素Logistic回歸分析

2.4 血漿Hcy水平與現測血壓的多因素線性回歸分析(見表4) 分別以現測收縮壓、舒張壓、平均動脈壓為因變量，以高Hcy血癥為自變量，或將血漿Hcy水平3分類(血漿Hcy正常組、血漿Hcy輕度升高組、血漿Hcy中重度升高組)，以血漿Hcy正常組為參照設置亞變量。其他協變量同表3 Logistic回歸模型。分析血漿Hcy水平與現測血壓的關系，以無降壓藥物亞組為研究對象建立多因素線性回歸模型，模型具體建立方式見表4。在無降壓藥物亞組人群中，HHcy(β=5.564，P<0.001)與SBP顯著正相關；將HHcy換成3分類資料，血漿Hcy正常組、血漿Hcy輕度升高組、血漿Hcy中重度升高組)后，血漿Hcy升高，血漿Hcy輕度升高組(β=5.096，P=0.001)，血漿Hcy中重度升高組(β=7.686，P=0.003)與SBP仍顯著正相關。血漿Hcy水平與DBP、MABP的關系同SBP類似。正在服用降壓藥物亞組中分析，現測血壓與血漿Hcy水平的關系，單因素與多因素分析均未發現兩者之間存在顯著的相關性。

表4 影響現測血壓的多因素線性回歸分析

3 討 論

本研究以參加西安市雁塔區“衛計委腦卒中篩查與防治”項目的腦卒中高危人群作為研究對象，分析發現HHcy與高血壓病之間顯著正相關，HHcy者高血壓病患病風險較高。在未服用降壓藥物人群中，血漿Hcy水平與現測血壓顯著正相關，在正在服用降壓藥物的人群中，受降壓藥物影響，兩者之間的關系消失。

本研究是一項以中國陜西省西安市社區腦卒中高危人群為研究對象的橫斷面調查。既往相關調查多來源于歐美人群[19-21]，近年來也有幾項以中國人群為基礎的關于HHcy的流行病學調查[25- 26]，但大多關注血漿Hcy水平的分布及其影響因素，關注血漿Hcy水平與血壓之間關系的社區人群為基礎流行病學調查資料尚比較少。

本研究為血漿Hcy水平與血壓之間的關系，補充了中國西北地區的人群數據。首先以全部研究對象為基礎，分析HHcy與高血壓病的關系；其次，考慮到降壓藥物對現測血壓存在明顯的干擾，通常難以通過統計學良好校正，因此排除正在服用降壓藥物者，以無降壓藥物使用人群為研究對象，分析血漿Hcy水平與現測血壓之間的關系，充分考慮了重要的混雜因素。本研究將高血壓病、現測血壓作為主要血壓參數，獲得了一致的研究結果，提高了研究結果的可靠性。

以歐美人群為基礎的橫斷調查中，盡管有部分研究結果未發現血壓與血漿Hcy水平之間存在顯著相關性[21，27]，但是相對于陰性結果，更多大樣本調查提示兩者之間存在正相關關系[28-30]，其中有一項關于以早產兒為研究對象的調查分析，提示甚至在早產兒中血壓與血漿Hcy水平也存在正相關關系[31]。但是關于兩者之間是否存在因果聯系，或者僅僅只是伴隨關系，則未有定論。關于血漿Hcy水平與高血壓病之間相關性的縱向研究數據尚比較缺乏，現有的縱向研究大多未發現基線血漿Hcy水平與隨訪結束時高血壓病之間存在相關關系[32- 33]。盡管在橫斷面上，兩者之間的關系得到基本肯定，遺憾的是，多項高質量的隨機對照試驗未發現干預血漿Hcy水平對血壓存在顯著的影響[34- 35]。此外，與血漿Hcy水平密切相關的最重要遺傳標記物四氫葉酸還原酶(MTHFR)，已經證實其單核苷酸位點C667T基因多態性與血漿Hcy水平顯著相關，但是關于MTHFR C667T基因多態性與血壓水平之間的關系仍有爭議[19，29，36- 37]。本研究是一項基于中國西北地區人群的橫斷面調查，目前已發現的橫斷面研究結果支持其他研究的結果，即高Hcy血癥與高血壓病顯著相關，后續研究中需要進一步隨訪確認是否存在因果聯系。

盡管目前仍不能肯定血漿Hcy水平升高是高血壓的病因，但是現有的臨床研究和基礎研究提示，血漿Hcy水平升高導致血壓升高有一定的生物學合理性，HHcy可能通過以下幾個方面導致血壓升高。多項基礎研究提示HHcy可能通過氧化應激損害血管內皮細胞功能，導致內皮細胞依賴性血管舒張壓功能受損[38-40]，人群研究發現補充葉酸可改善內皮細胞功能[41]。HHcy可能促進細胞外基質沉積、平滑肌細胞增殖、血管重構[42- 43]，最終導致動脈硬化和血管狹窄。HHcy可能損害腎功能，引起腎小球硬化[44- 45]，不過目前腎小球硬化以及腎功能損傷是否介導血漿Hcy水平與血壓之間的關系仍有待證實。上述分析是基于既往研究的一些推測，關于血漿Hcy水平與高血壓病之間的具體機制仍有待進一步研究證實。

本研究在研究設計、統計分析階段充分考慮并盡量避免調查偏倚，但仍存在部分不足之處。本研究是一項橫斷面調查，證實因果關系的能力弱。高血壓病的診斷主要依靠病人的自訴，可能會存在一些研究對象合并高血壓但是不知情導致的研究誤差，考慮到這個因素，本研究除了將有無高血壓病作為主要的血壓參數外，也考慮了現測血壓與血漿Hcy水平的關系，得到了一致的結果，佐證盡管可能存在偏倚，但可能不影響高血壓病與HHcy之間的正相關的定性結果。理想的研究方案是通過動態血壓監測對研究對象進行確診，但是存在花費高、研究對象不配合的問題，后續希望通過隨訪對研究對象進行高血壓病的準確診斷。

西安市雁塔區腦卒中高危人群HHcy與高血壓病之間顯著正相關，HHcy者高血壓病患病風險較高。在未服用降壓藥物人群中，血漿Hcy水平與現測血壓顯著正相關，在正在服用降壓藥物的人群中，受降壓藥物影響，兩者之間未見顯著相關性。

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