皮肌炎/多發性肌炎合并ARDS患者臨床特征分析

陳 思， 楊 冬*， 洪群英， 許 諾

1. 復旦大學附屬中山醫院呼吸科，上海 2000322. 江蘇省海門市人民醫院呼吸科，海門 226100

特發性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathies, IIM)是一組病因未明的以四肢近端肌無力為主要表現的骨骼肌非化膿性炎癥性疾病，臨床以皮肌炎(dematomyositis，DM)、多發性肌炎(polymyositis, PM)多見，以肌肉和(或)皮膚損傷為主要特征。DM合并間質性肺病(interstitial lung disease，ILD)的發生率為19.9%～78.0%[1]，患者病死率達40%[2]。部分DM合并ILD患者在感染等誘因下，肺部病變進展迅速，可發展為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)。而ARDS是臨床常見的危重癥，是引起急性呼吸衰竭的常見原因[3]，多表現為多器官功能衰竭和頑固性低氧血癥，致死率高。DM/PM合并ILD可致高病死率，ILD進展為ARDS時，存活率更低。因此，國內外關于DM/PM合并ARDS的研究較少，僅見病例報道。本研究回顧性分析了5例DM/PM合并ARDS患者的臨床資料，總結其臨床特點和診治經驗，以期幫助臨床醫師及早發現、恰當干預DM/PM合并ARDS，進而降低其死亡風險。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集復旦大學附屬中山醫院2003年1月至2017年12月出院診斷為DM/PM合并ARDS的患者共5例。病例中DM/PM診斷均符合1975年Bohan和Peter提出的分類標準(B/P標準)[4]及2004年歐洲神經肌肉疾病中心(European Neuromuscular Centre，ENMC)標準[5]。ARDS診斷采用柏林標準[6]。

1.2 觀察指標 通過院內病案查詢系統采集患者的臨床資料：(1)臨床基本情況，包括年齡、性別、從DM/PM確診到出現ARDS的病程、ARDS誘因、預后；(2)癥狀和體征，包括肺內(咳嗽、咳痰、呼吸困難)及肺外(發熱、關節肌肉痛、特征性皮疹)表現；(3)輔助檢查結果，包括血常規、血沉、血生化、抗體、血氣分析，影像學，肌電圖，肌肉活檢，支氣管鏡肺活檢結果等；(4)DM/PM治療及針對ARDS的激素使用情況。

2 結 果

2.1 臨床表現 5例患者中，男性2例，女性3例；年齡45～61歲，平均(53±8)歲。5例患者均因ILD起病，發展為ARDS的病程為3周～7年。其中，4例(80%)患者ILD首診時明確了DM/PM診斷，1例ILD診斷后96個月明確DM診斷。5例患者肺部表現均為咳嗽咳痰、呼吸困難、肺部濕性羅音；肺外表現為發熱3例，關節肌肉痛3例，典型性皮疹4例(雙手多關節斑疹、丘疹，手指鱗屑樣粗糙脫皮，眶周對稱性水腫紫紅色皮疹，甲周皺襞，前胸V型及肩部紅色皮疹)。5例患者均無明顯的肌無力表現。

2.2 輔助檢查結果 4例患者血沉增快(26～70 mm/h)；5例患者乳酸脫氫酶(396～1 708 U/L)、肌酸激酶(187～5 675 U/L)均升高；4例患者丙氨酸氨基轉移酶升高(43～86 U/L)；4例患者天冬氨酸氨基轉移酶(77～253 U/L)升高；4例患者抗核抗體陽性，1例患者抗Jo-1陽性，2例患者抗SSA抗體陽性。2例患者肌電圖表現為肌源性損害：自發性纖顫波；輕收縮MUP呈主波窄、不規則波形態，重收縮募集減弱；見病理干擾相。

5例患者中，1例因病情過重未行活檢，并于住院后7 d死亡；另4例均行病理學檢查。皮膚活檢1例，表現為組織壞死，炎癥細胞浸潤，真皮、表皮炎癥性病變；肌肉活檢2例，均符合肌炎表現，如肌梭間見小血管壁，周圍灶性橫紋肌組織見T、B淋巴細胞浸潤，肌肉組織間見大量淋巴細胞浸潤；纖維支氣管鏡肺活檢1例，右下葉后基底段組織病理提示肺泡上皮增生、較多淋巴細胞浸潤及肌纖維母細胞增生、膠原變性，提示非特異性間質性肺炎(non-specific interstitial pneumonia，NSIP)。

5例患者病程早期胸部CT表現均為雙肺斑片影、小葉間隔增厚(均有不同程度網格狀陰影)、蜂窩樣改變等肺間質纖維化改變；肺部改變逐漸進展。5例患者均出現了ARDS，低氧血癥，氧合指數(PaO2/FiO2)<200 mmHg；其中，3例因呼吸道感染誘發ARDS，2例因肺間質纖維化急性加重誘發ARDS。

2.3 治 療 4例患者ILD與DM/PM同時診斷，均給予糖皮質激素治療：2例患者口服醋酸潑尼松(初始劑量為60 mg/d)；另2例患者發病后即予靜脈甲潑尼龍治療，劑量分別為80 mg(q8h)、80 mg(q12h)。另1例患者起病時僅診斷為ILD(NSIP)，治療以口服醋酸潑尼松起始，初始劑量為60 mg/d。4例患者應用免疫抑制劑，如羥氯喹、甲氨蝶呤、環磷酰胺、環孢素A；1例患者因確診PM后病情迅速惡化，未使用免疫抑制劑。

ARDS診斷前，5例患者均表現為咳嗽咳痰、胸悶氣促，其中4例伴發熱；ARDS治療中，應用無創呼吸機通氣4例、有創機械通氣1例。

2.4 轉 歸 3例患者死亡，從原發病確診至死亡時間為7、14、77 d；死亡原因分別為合并嗜血綜合征、多臟器功能衰竭，并發縱隔氣腫、彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、多臟器功能衰竭，并發多重感染(細菌、真菌、病毒)未控制至呼吸衰竭。目前存活2例在隨訪中。

3 討 論

3.1 DM/PM病理診斷 IIM是一組以進行性四肢近端肌無力并肌痛為主要臨床表現的骨骼肌免疫性疾病，除肌肉受累外，皮膚及心、肺、腎等臟器可不同程度受累。IIM發病原因不明確， 主要包括PM、DM、壞死性肌病和包涵體肌炎(inclusion body myositis，IBM)[7]。IIM無特異治療，臨床上主要使用糖皮質激素和免疫抑制劑[8]，但目前常為經驗性治療。隨著病理學和免疫學的不斷發展，其治療方法有所改變。肌肉活檢是炎性肌病首選并利于診斷的“金標準”[9]。DM是體液免疫介導的微血管病和肌肉繼發性缺血，病變處筋膜內間隔、血管及肌束周邊炎癥細胞浸潤及纖維素性血栓，致毛細血管壞死、堵塞甚至缺失，最終肌纖維發生缺血損害致肌周萎縮[10]；DM以B細胞和CD4+T淋巴細胞浸潤為主或MAC在血管壁沉積。PM免疫組織病理學表現為CD8+T細胞廣泛攻擊表達MHC-Ⅰ類分子的肌細胞。本文中1例患者肌肉活檢見血管及肌組織周邊以T細胞為主的T、B淋巴細胞浸潤，免疫組化顯示CD4部分+、CD8部分+、CD68組織細胞+、GranB+、CD20少量+，符合肌炎。1例患者肌肉活檢見淋巴細胞浸潤，未行免疫組化，電鏡下可見脂質沉積明顯。1例患者因上臂皮膚局部壞死，且紅細胞、白細胞、血小板三系均減少，疑診為皮膚淋巴瘤。該例患者皮膚活檢見表皮組織壞死，小血管中少量中性粒細胞和淋巴細胞浸潤，未見纖維素樣壞死，免疫組化見CD4少數+、CD8少數+、CD138個別+、CD20個別+、CD68組織細胞+、皮膚黑色素瘤特異性抗體HMB45-、EMA-；排除皮膚T細胞淋巴瘤，診斷皮膚真皮/表皮炎癥性病變。然而，肌肉活檢存在局限性：在活動性炎性肌病中，肌肉的炎癥分布是不一致的，甚至同一塊區域炎癥程度也不一致，小塊組織病理檢查可能錯過DM/PM的特征性病理改變[11]。

3.2 DM/PM血清指標檢測 肌肉病變常用的臨床檢測指標是肌酸激酶，其升高提示骨骼肌病變，在免疫性壞死性肌肉病變中升高最為明顯。本研究5例患者肌酸激酶均升高，最高達5 675 U/L。該指標靈敏度高，在疾病早期即已升高，活動期時可升高至正常水平的50倍，因此可用于IIM的診斷、治療評估及預后預測。肌炎相關性抗體也是診斷IIM的常用指標，其中以抗Jo-1抗體升高最常見[12]。PM/DM患者中，抗Jo-1抗體的陽性率為15%～30%[13]，且多見于合并ILD的患者(40%～60%)[14]。研究[15]認為，抗干燥綜合征抗原A(SSA)與抗Jo-1抗體同時存在提示ILD病情更重、進展更迅速。本研究5例患者中，1例抗Jo-1抗體為陽性，但未發現抗SSA陽性。

然而，患者的癥狀雖提示結締組織疾病存在，但多不特異，而血清免疫學指標陽性被發現時可能發病已12個月余甚至始終陰性，因此，醫師應綜合臨床特征、血清學檢測結果和病理結果進行疾病的診斷和評估。

3.3 DM/PM臨床表現

3.3.1 皮膚表現 典型的皮疹表現有助于診斷IIM。DM較PM患者更多見皮疹，特征性皮疹大致可分為：(1)Gottron征，皮疹多在患者肘、近端指間、掌指等關節及關節伸面出現，表現為斑疹、鱗屑樣紫紅色丘疹等；(2)向陽疹，較為多見，表現為上眼瞼暗紫紅色皮疹，部分患者可出現水腫；(3)裂紋，多在手掌面、手指外側面發生，多表現為鱗屑樣、紅斑樣，較為粗糙；(4)紅色皮疹，多在頸部、上胸部發生，且表現為V型，發生在肩頸部時可呈現為披肩征；(5)毛細血管異常，多發生于指甲根部，表現為毛細血管擴張，且病灶處表皮增厚、形態改變。本研究中4例患者表現為多部位皮膚損害：1例出現披肩征、裂紋征；1例出現Gottron征、披肩征、向陽征；1例出現Gottron征，并有右上臂皮膚破損壞死；1例出現甲根部毛細血管擴張，角質增生、雙手掌指關節，Gottron征可疑。

3.3.2 肺部表現 炎性肌病首發于肺、心臟病變者較多，發病時間不盡相同。ILD是IIM最常見的肺部受累表現，可早于肌炎起病，發生率為30%～50%[16-17]。心臟損害在IIM患者中也多見，但容易被忽視，僅在心電圖、心臟超聲檢查時才被發現，發生率為9%～72%[18]。本研究5例患者均以首發ILD就診。ILM相關的ILD可在IIM診斷之前、之后或伴隨ILM出現[19]。DM/PM預后差，早前研究中5年生存率約55.9%[20]。合并ILD是患者不良預后的重要危險因素及常見死亡原因[21-22]。研究[23]報道，PM/DM患者在出現ILD癥狀后，6個月生存率低于50%，平均生存時間僅8個月，死亡風險較無ILD患者顯著升高。IIM患者合并ILD的最常見病理類型為NSIP，發生率60%～80%[24]，其次為普通型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)、機化性肺炎、彌漫性肺泡損傷[25]；IIM合并NSIP患者的預后明顯優于合并其他類型。本研究1例患者診斷為NSIP，余4例患者無肺部病理學診斷。上述研究提示及早肺病理學活檢，有利于篩查隱匿性結締組織疾病。

肺間質纖維化(pulmonary fibrosis，PF)屬于ILD，可分為特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)和繼發性肺纖維化。結締組織疾病(connective tissue disease，CTD)是繼發性肺纖維化的重要病因之一。大多數ILD發生于CTD后，有時為CTD的初期表現，可與CTD其他系統的表現同時或先后出現。文獻[26]報道，15%～25%的ILD患者合并CTD，如果診斷CTD前出現肺部表現時，易忽略CTD的診斷。因此，應對ILD患者常規篩查CTD，以便早期確診ILD病因，進行針對性治療。部分ILD患者首次篩查CTD不能確診者，也定期隨訪觀察有無出現CTD其他系統受累、監測復查自身免疫疾病相關抗體譜。本研究中1例患者初發為ILD，病因診斷無陽性發現，結合纖維支氣管鏡肺活檢病理診斷為NSIP，強的松治療效果良好，長期隨訪病情穩定，至ILD發病7年后并發ARDS再入院時經肌酶和抗體檢測，并結合皮疹表現，才診斷為DM；余4例患者首診ILD時，均結合相關肌肉、特征性皮疹表現及輔助檢查診斷DM/PM。

ARDS患者常由于嚴重感染、休克、創傷、肺內外侵襲后出現肺泡毛細血管損傷，主要表現為肺部彌漫性炎癥、肺泡毛細血管通透性增加、微血管損傷及肺水腫導致的肺順應性和氧合功能下降，進而出現呼吸衰竭[27-28]。 氧合指數是ARDS的重要指標，與ARDS患者生存率正相關[29]。本研究中5例患者的氧合指數均小于200 mmHg，為30～128.8 mmHg，均在PF的基礎上因合并肺部感染、IPF急性加重(AE-IPF)，病情迅速進展，進而發生ARDS。

3.4 DM/PM合并ILD的治療 DM/PM合并ILD患者因存在免疫失調，應用激素和(或)聯合免疫抑制劑，易并發真菌、結核桿菌等其他條件易感致病菌的感染，因此治療較困難，病死率較高。本研究中死亡的3例患者中，1例患者考慮合并嗜血綜合征。該病多由感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、免疫缺陷等多種因素引起，而DM/PM合并ILD患者本身又常伴發上述相關因素而致病情加重。該例患者因反復發熱、三系減少、血紅蛋白進行性下降，同時感染控制欠佳，逐漸出現腎功能惡化、消化道出血等，導致因多臟器功能而衰竭死亡。1例患者合并重癥感染，最終死亡；1例患者出現ARDS后及時氣管插管，但病情迅速進展，出現縱隔氣腫、氣胸、DIC，最終死亡。

IIM合并ILD尚缺乏理想的長期治療方案，糖皮質激素為基礎和首選治療。本研究中5例患者在發病初期均應用了激素，隨癥狀好轉逐漸減量。1例患者長期使用激素后雖ILD得到控制，但在原有高血壓基礎上患糖尿病、股骨頭壞死，自行停用激素后，病情進展且并發ARDS。因此，此類患者應用激素的劑量、療程需仔細斟酌，適當聯合激素助減劑。2000年IPF共識意見[30]推薦對IIM合并ILD患者聯合使用糖皮質激素或與細胞毒制劑(環磷酰胺及硫唑嘌呤)。環磷酰胺可以改善患者的肺功能，提高患者生存率[31]。該方案對NSIP療效較好，對尋常性間質性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)療效較差。

臨床常用糖皮質激素助減劑還包括羥氯喹、甲氨蝶呤、環孢素A等。羥氯喹通過對白細胞的抑制作用起到抗炎效果，同時可阻止免疫反應，對治療DM有一定的效果，與激素同服能顯著改善皮疹癥狀，患者耐受性好，且不良反應相對其他免疫抑制劑小，但也需注意神經、肌肉、眼部視網膜的損害。甲氨蝶呤長期以來被用于治療IIM 及IIM合并ILD，但此藥可能導致的肺毒性常難以與漸進的IIM合并ILD相區分，因而目前應用很少[32]。環孢素A聯合激素能更好地改善患者的生存率[33-34]，但須監測其血藥濃度及不良反應。本研究1例患者治療ARDS后，應用環孢素A效果良好，激素劑量減半。

綜上所述，DM/PM及早診斷是獲得良好預后的關鍵。對于ILD疑似炎性肌肉病者，應密切隨訪、完善免疫學相關檢查、及早治療，以期延緩肺纖維化進展，尤其應避免感染的發生發展，進而誘發ARDS等，改善患者生活質量，提高生存率。