雌激素及雌激素受體與前列腺疾病的關系

李德邦 綜述 易發現 審校

內蒙古醫科大學附屬醫院泌尿外科（呼和浩特 010059）

前列腺疾病是影響著許多男性身體健康的常見疾病。前列腺炎、良性前列腺增生（BPH）及前列腺癌（PCa）這三種疾病的發生發展與性激素有關系。以往多從雄激素作用機制和生長因子等方面進行研究，現在雌激素的作用越來越受到重視。本文就雌激素及其受體在前列腺炎、良性前列腺增生與前列腺癌疾病中的影響進行綜述，旨在為前列腺疾病的診斷和治療發現新的思路和方法。

一、雌激素及雌激素受體

雌激素是由內分泌系統產生的類固醇性激素。男性體內雌激素30%直接來自睪丸，70%來自腎上腺和睪丸所產生的雄激素在外周經芳香化作用轉變而來[1]。雄激素轉化雌激素受多種酶的調節。類固醇5α-還原酶2基因啟動子的甲基化致5α-還原酶2基因表觀沉默，可以上調睪丸基質ESRα基因磷酸化水平，同時上調芳香化酶水平，有利于雄激素向雌激素的轉化[2]。

雌激素的生理作用由雌激素受體介導，ER是一類由配體激活的轉錄因子，為核激素受體超家族成員之一。雌激素受體基因（ESR）主要兩種亞型ESRα和ESRβ，分別有2個獨立的基因編碼，存在于不同組織或同一組織，對雌二醇有相似的親合力。ESRα位于6q24 -q27，長約140kb，包含8 個外顯子和7 個內含子。包括6個功能性區域，A/B/,C,D,E和F,完成配體結合，DNA結合，受體二聚化，轉錄激活，熱休克蛋白（HSP）結合和核定位信號等功能。ESRβ位于14q22 -24 , 它較ESRα亞型小，但結構類似，其氨基酸序列在DNA結合區域（DBD）區及配體結合區域（LBD）區與ESRα的同源性分別達96%和53%，人類ESRβ第10個α螺旋（H-10）氨基酸序列不同而存在5種不同的亞型ESRβ1-5, ESRβ1是發揮主要功能的亞型[3, 4]。

ESR有511個多態位點，基因單核苷酸多態位點的基因型存在地區差異[5]。ER位于胞漿和胞核內， 胞漿內的ER具有運載雌激素的作用， 胞核內的ER有轉錄因子的作用。ER與雌激素在核內結合并且能由配體獨立活化轉錄。雌激素與雌激素受體經典的作用機理為：受雌激素激活的ER形成同源二聚體，結合到靶基因啟動子雌激素響應元件（estrogen response element, ERE），或者通過其他轉錄因子如Fos/Jun，結合到AP-1或Sp-1相應元件上，進而調節基因的表達[6]。

二、ER在雄性前列腺組織中的分布及作用機制

前列腺的器官發生是受雄激素控制，雌激素調節。一直以為雌激素通過單一受體ERα，在前列腺組織和雌激素之間起調節作用，有報道1996年Kuiper等在鼠前列腺和卵巢中發現并克隆出ERβ，同年由Mosselmna等克隆出人源性ERβ，使人們對雌激素與BPH和PCa發生關系的分子基礎和對BPH及PCa治療選擇方面有了進一步的認識[7]。

人類在胚胎期、圍產期和青春期早期前列腺組織中僅有ERβ表達，胚胎7周始在泌尿生殖竇上皮及基質中有ERβ表達，在睪丸內管道形成過程中一直高表達，ERβ是胎兒發育過程中唯一可檢測到的雌激素受體，11歲之后，開始局限于上皮基底層及間質[8]。成人前列腺的間質細胞及上皮細胞都表達ERβ，上皮中的表達率高于間質細胞[9, 10]，ERβ亞型中僅ERβ1、ERβ2、ERβ4及ERβ5 4個亞型在前列腺中有不同的表達[11]。ERα的表達限于前列腺外周帶的間質細胞[12]，可見于上皮及間質基底層細胞[13]。免疫組化半定量分析：ERα在正常前列腺組織的間質細胞核及上皮細胞核中陽性表達率低（4/22，18.2%），在BPH間質及上皮中陽性表達率相對較高（30/45，66.7%；27/45，60%），散在分布； ERβ在正常前列腺組織的上皮細胞核及間質細胞核中陽性表達率為（12/20，54.5%；2/20，9%），在BPH上皮及間質中陽性表達率為（31/45，80%；5/45，11%）[11]。

三、雌激素及雌激素受體與炎癥關系

流行病學和免疫學研究顯示，機體對刺激所作出的反應具有性別差異，女性較男性受感染的概率小，死亡率也較低，但是女性獲得自身免疫疾病的概率較高。研究表明，雌激素是造成這些差異的重要因素之一[14]。

雌激素既具有抗炎作用，又具有促炎作用。炎癥反應中很多的因素影響著雌激素的作用，比如免疫刺激及其產生的免疫反應、細胞類型、雌激素給予的時間、雌激素的濃度、ERα和ERβ的表達水平及雌激素的代謝情況等。

多項相關研究證實雌激素具有調節多種炎癥性疾病的能力，比如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、心血管疾病等，雌激素水平改變，炎癥的發生發展以及轉歸都會受到影響[15]。女性罹患系統性紅斑狼瘡（SLE）的概率明顯高于男性，雌激素水平升高可以明顯增加系統性紅斑狼瘡的嚴重程度，這主要由17β-雌二醇促進TNF-α的分泌引起的。另一方面，雌激素水平升高，可以顯著降低類風濕性關節炎（RA）和多發性硬化癥（MS）的嚴重程度，17β-雌二醇可抑制巨噬細胞滲出和IL-1β、TNF-α 等細胞因子釋放，使血清中細胞間黏附分子（ICAM-1）和血管細胞黏附分子（VCAN-1）表達下調，減少白細胞的黏附和浸潤，從而發揮抗炎作用保護心腦血管系統[15]。

雌激素在不同組織和器官中對炎癥反應的調節作用不同。炎癥性腸病的動物實驗證實雌激素的促腸炎效應可能是通過ERα完成的，特異性激動ERβ可以減輕三硝基苯磺酸（TNBS） 所致大鼠結腸炎的癥狀[16]。雌激素在神經系統疾病中的神經保護作用和抗炎作用通過 ERα介導[17]，ERα通過抑制 CD4+T 淋巴細胞的轉移減輕炎癥反應[18]，ERα 配體能降低腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor,TNF）-α、干擾素-γ 及白介素（interleukin, IL）-6，增加IL-5 的表達，減輕實驗性自身免疫性腦脊髓炎炎癥反應[19]。高雌激素增加關節炎發病率和發病風險，與高雌激素引發更多攻擊性自身免疫性疾病有關，與ESR的基因多態性相關。有研究表明，ESRα基因型為PPxx（Px純合子）的女性患關節炎的年齡較小，而基因型為PPXX和ppxx的女性患關節炎的年齡較大。但在男性患者中，未觀察到ESR多態性的影響[20]。

雌二醇可刺激B細胞產生抗體，相反地，高濃度的雌二醇可抑制B細胞前體[21]，可能是一些B細胞依賴性疾病，如全身性紅斑狼瘡、混合性結締組織病、IgA腎病等主要發生在育齡期女性的原因之一。妊娠水平的雌二醇可促進IL-4、IL-10和IFN-y的分泌，并增加GATA-2和FoxP3的表達，但抑制腫瘤壞死因子（TNF）水平。

四、雌激素及雌激素受體與前列腺增生及前列腺炎

手術病理證實BPH常伴發前列腺炎[22]，44%的活檢標本、95%的經尿道前列腺電切術（TURP）標本、100%開放前列腺摘除標本合并有炎癥[23]，多數報道ERα在前列腺炎的發展中起支配地位[24]。近期的研究顯示ERβ可能對非感染性前列腺炎有保護作用，已有動物實驗證實通過激活ERβ，改變ERβ/ERα比例，可以改善非感染性前列腺炎[25]。

BPH不發生于體內雄激素水平較高的青年男性，而發生于雄激素水平逐漸降低的老年男性，說明雄激素的作用并不是BPH發生的唯一因素，與雌激素的調節密切相關[1]。

雌、雄激素水平保持動態平衡有助于前列腺的生長、發育及功能的維持，打破原有的平衡則可能導致前列腺增殖與凋亡狀態改變，引發BPH。陳金海等通過觀察不同比例雌/雄激素對培養的大鼠前列腺基質細胞增殖和凋亡以及ERα和ERβ表達的影響，雌/雄激素比例升高通過上調ERα的表達促使前列腺基質細胞增殖加速及凋亡減弱[26]。雌激素對于前列腺疾病作用具有雙重性，應用N-甲基亞硝基脲（MNU）誘導的嚙齒類動物的前列腺腫瘤模型發現：雌激素治療可以延緩兩側葉腫瘤生長，腫瘤消退僅在腹背側，但上皮的改變不同于正常前列腺上皮，包括：增加了雄激素敏感的基底細胞，提高雌激素及雄激素受體陽性，改變了上皮細胞DNA甲基化模式[27]。體外培養BPH細胞發現，雌激素通過ERα誘導前列腺上皮細胞向間質細胞轉化[28]。ERα半定量表達與血中雌二醇濃度、雌二醇/總睪酮、前列腺大小呈正相關；ERα在BPH組織中的高表達及BPH增生與ERα表達水平的正相關關系支持ERα在BPH病理中的主要介導作用[13]。

ER介導雌激素在睪丸組織中的作用通過固有的或外在的機制影響睪丸細胞的增殖及分化，動物實驗證實：老年鼠睪丸局部增殖的上皮組織中，ERβ減少及促凋亡因子TNFα的減少通過激活抗凋亡蛋白-8（caspase-8）減少細胞的凋亡[29]；ERβ缺失的鼠前列腺腹葉上過度增生、纖維化及炎性細胞增多，ERβ降調節雄激素受體信號，上調腫瘤抑制因子同源磷酸酶張力蛋白（PTEN）；上調Bcl-2、可誘導型一氧化氮合酶、凝集素、趨化因子16、趨化因子17、前列腺干細胞抗體、細胞角蛋白4、5及17基因；下調抗過氧化物酶、谷胱甘肽過氧化物酶3、蛋白酶抑制劑的WAP四硫化物核心域3（WFDC3）、腫瘤抑制基因T鈣黏素、小窩蛋白-1、轉換生長因子β信號SMAD7、PTEN泛素連接酶NEDD4基因，選擇性ERβ的應用有望治療前列腺炎、前列腺增生并阻止前列腺癌進展[30]。

另外，雌二醇可以通過增加前列腺IGF-ⅠmRNA 表達水平，既促進細胞增殖又抑制細胞凋亡，從而與前列腺體積增大密切相關[31]。17β雌二醇通過激活G偶聯蛋白受體30，激發鈣離子從內質網釋放，增加線粒體鈣離子濃度，誘發前列腺上皮細胞凋亡，對這一機制的抑制會導致前列腺的病理增生[32]。

ESRα PvuII 和XbaI 位點單核苷酸多態性研究顯示：PvuII 和XbaI 位點的基因型或等位基因分布頻率在BPH患者與健康對照人群之間差異均無顯著性，這提示單個單核苷酸多態（SNP）可能與BPH發病不相關，PvuII 和XbaI位點之間存在較強連鎖不平衡作用，單體型分析顯示，攜帶有pX的個體患BPH的概率為未攜帶該單體型個體的6.4 倍，提示單體型pX是BPH 發生的高危險因素[33]。對ESRβ多態的研究發現，rs4986938、rs17766755和rs12435857 3種多態型易患BPH，與疾病發生不一定有直接關系，可能參與mRNA的剪接[34]。

基于雌激素對非細菌性前列腺炎的誘發作用，目前觀察到雌激素受體調節劑Fispemifene對大鼠慢性非細菌性前列腺炎具有抗感染作用，有望治療和預防前列腺感染[35]。

也有不同的結論，Song等用免疫組化、半定量實時PCR及Western blot法對人BPH及鼠BPH模型從轉錄水平及蛋白水平檢測得出：BPH患者雄激素受體表達增加，ERα表達減少 ，ERβ表達無差別。他的結論是：在BPH的發病機理中，雄激素受體起激活作用，ERα起抑制作用[36]。

五、雌激素及雌激素受體與前列腺癌

流行病及實驗資料證實，種族、地域及年齡影響雌激素的合成及代謝，導致循環血中雌激素與雄激素比值增高，性激素結合球蛋白增加及芳香化酶活性增加，雄激素糖酯化及組織生物活化降低，進而促進細胞異常生長、逃避凋亡，增加氧化應激和感染，體質量增加，基因毒性致癌物增加，這是雌激素誘發前列腺癌的機制[37]。有研究提示：前列腺癌與前列腺局部雌激素合成及代謝有關，芳香化酶基因（CYP19）在前列腺癌轉移組織中表達高出原位癌30倍，芳香化酶基因多態性（CYP1B1）通路產生的雌激素代謝物與前列腺癌發生有關[38]。

ESRα敲除的小鼠用睪酮和雌激素治療不發生前列腺癌，缺失ESRβ的小鼠用性激素治療會發生前列腺癌。ESRβ在前列腺非典型增生早期有表達，非典型增生晚期ESRβ表達缺失，這可能與早期抑制腫瘤細胞增生、晚期腫瘤細胞侵襲轉移有關；ESRβ在雄激素非依賴性的前列腺轉移灶中廣泛表達，同時Bcl-2、Her-2-neu基因表達增加，可以作為靶向治療的依據[39]。

對ESRα內含子1基因 PvuII及 XbaI多態性研究提示：BPH 患者PvuII C等位頻率高，PvuII C等位頻率高的前列腺癌患者細胞分化程度高；TTAG亞型不但誘發BPH，還增加PCa風險；BPH患者中TTAG亞型與PCa無明顯相關；TG單體的男性更易患PC；TA單體前列腺增大的男性患PCa風險小[40]。

在前列腺癌的發病機制中，體外通過轉染pcDNA3.1-hERβER質粒于前列腺癌PCa-3細胞系，檢測發現ERβ通過調節AR的水平抑制PCa PCa-3細胞的生長[41]。

PCa中由ESR突變或其他可見的結構改變而致ER 表達下調的很少，而與ER 失活有關，基因甲基化在PCa等多種癌癥中被證實。雖然在BPH 中也存在ESR過甲基化，但明顯低于PCa。ESR 甲基化率隨著腫瘤的進展而增高，在PCa中ESR甲基化發生率高達65%，且隨格里森氏分級（GS）的增高而有增高趨勢，在發生骨/淋巴結轉移的組織中，ESR甲基化率亦明顯增高，說明過甲基化可能是PCa甚或正常前列腺上皮細胞ESR 失表達的主要原因[42]。

雌激素用于雌激素依賴性癌的治療主要是雌激素受體調節劑，有組織選擇性或受體亞型選擇性，治療前列腺癌的機制應該是針對ERβ的抑制作用[43]，且也應該對ERα及雄激素受體（AR）有更多的了解[44]。

六、結語

隨著當今前列腺相關疾病的病因學被廣泛且系統化的研究，雌激素以及雌激素受體的作用達到了新的高度，在探索前列腺疾病治療的過程中，雌激素對于疾病影響和作用顯得愈發重要。現階段在雌激素及其受體與疾病關系的研究中仍有許多方面未得到證實和取得結論，有待進一步的研究和發現。