IL-35在慢性乙型肝炎發病機制中的研究進展

程文婧

(余杭區第五人民醫院 浙江 杭州 311100)

白介素35（IL-35）是新發現的異二聚體細胞因子，屬于IL-12細胞因子家族，是由IL-27β鏈EBV誘導的基因3（Ebi3）和IL-12α鏈p35亞基組成。IL-35組成性表達在CD4+CD25+Foxp3+（Treg）細胞上，通過抑制T細胞增殖從而發揮抗炎癥作用。最近有報道顯示，IL-35可能在慢性乙型肝炎病毒感染患者的外周血CD4+T細胞中檢測到，然而IL-35是否在慢性HBV感染中發揮作用尚不十分清楚[1]。在本研究中，我們著重探討了IL-35的特征及其與慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的關系。

1.IL-35的起源和特性

2007年，Ebi3-p35異二聚體在體外被重建純化并被認為是一種細胞因子，這種細胞因子最終被白細胞介素命名國際免疫聯盟委員會和人類基因組命名委員會命名為IL-35[2]。有研究發現，IL-35作為一種抑制性細胞因子由Foxp3+調節性T細胞即Treg細胞分泌。除了Treg細胞，活化的樹突狀細胞，巨噬細胞，內皮細胞和主動脈平滑肌細胞也可以表達IL-35。隨著IL-35的表達被發現，其生物學功能也逐漸被闡明，并被認為是IL-12家族中的一個重要的細胞因子。

2.IL-35的生物學功能

雖然IL-12家族的細胞因子、相應的受體和下游信號成分有相似的結構，但其生物學活性在一定程度上是完全不同的。現一致認為，IL-12和IL-23作為促炎癥和促刺激因子分別在Th1細胞和Th17細胞分化上起重要的作用。而新近發現的IL-35，嚴格的說，是一種免疫抑制因子，可由Treg和Breg產生。用抑制性細胞因子IL-35處理人和小鼠的T細胞，可以產生一種新型的iTreg細胞，并且不同于TGF-β和IL-10誘導的iTreg細胞。IL-35誘導的Treg細胞被命名為iTr35細胞，可以通過IL-35發揮其免疫抑制功能，但不能通過抑制性細胞因子TGF-β和IL-10發揮其作用。

3.IL-35在HBV感染中的潛在作用

慢性HBV感染是肝纖維化、肝硬化甚至是肝細胞癌的主要原因。盡管在過去的幾十年中，在疫苗接種和抗病毒治療方面取得了重大進展，但其仍成為了世界上主要的健康威脅和經濟負擔。由于HBV是非細胞病變病毒，HBV相關的肝損傷和病毒控制都是由免疫介導的[3]。越來越多的證據表明，細胞因子介導的免疫應答在決定慢性HBV感染的臨床癥狀中起著重要的作用。作為免疫抑制性細胞因子，與IL-35活性相關的主要抑制機制是其可以抑制T細胞的分化和效應功能。研究發現，IL-35在許多疾病中如炎癥性腸病、動脈粥樣硬化等都起著關鍵性的作用[4]。基于上述對其他免疫介導的疾病的研究，有充分的理由相信，IL-35可能在HBV感染及其相關肝病的免疫發病機制中發揮著關鍵作用，特別是在免疫耐受期和持續性慢性HBV感染的發展中[5]。在病毒性肝炎和肝臟疾病領域里，Langhans等人的研究顯示，丙型肝炎病毒（HCV）的核心抗原在慢性丙型肝炎患者血清中可誘導產生相對高水平的HCV核心特異性Treg細胞。這些HCV核心特異性Treg細胞可通過產生IL-35和IL-10抑制效應性T細胞，表明IL-35具有一個潛在的能力，即通過抑制病毒特異性T細胞應答導致持續性慢性HCV感染[6]。

4.展望

IL-35，一種新發現的屬于IL-12家族的細胞因子，不僅可以誘導iTr35細胞和Breg細胞的產生，還可作為免疫抑制因子參與免疫介導的疾病如自身免疫性疾病和感染性疾病。關于IL-35在HBV感染中的作用的研究，特別是IL-35在慢性HBV感染的免疫發病機制中的作用仍然有限，未來仍需要更多的研究來進一步充分闡明，IL-35與持續性HBV感染及其相關的肝臟惡化之間的關系。IL-35可能在HBV感染期間的免疫調節紊亂中起關鍵作用。隨著對IL-35及其免疫抑制機制的進一步了解，可以設計有針對性的免疫療法和抗病毒方法來調節免疫反應以控制持續性慢性HBV感染或肝臟疾病的惡化。