中藥注射劑全周期質量管理和技術要求探析

高翔 李秋菲 羅定強 宋愿智

（陜西省食品藥品監督檢驗研究院 陜西 西安 710065）

中藥是我國的國粹，是我國人民幾千年來與疾病和自然斗爭總結的精華，對中華民族的繁衍昌盛做出了不可磨滅的貢獻。

從1941年研生出第一個注射劑品種(柴胡注射液誕生于太行根據地）至今，我國已批準上市的中藥注射劑約有140余種。它成為中藥產業的重要分子和新的經濟增長點。目前全國有216家生產企業，批準文號923個，市場規模幾百億人民幣。在2017年中藥大品種科技竟爭力中中藥注射劑獨占鰲頭，在優勢治療領域更是表現突出。

但已上市的中藥注射劑，絕大部分是20世紀80年代以前研制的，由于受當時歷史條件限制，基礎研究嚴重不足、藥用物質基礎不明確、生廠工藝簡單、質量標準水平低、控制性差，再加上上市后評價不足，臨床使用不規范等，都是其出現不良反應的“罪魁禍首”。當前，中藥的安全問題，特別是中藥注射劑安全問題日益引起社會廣泛關注，在確保其有效性的同時，全面提升安全性，是當前及今后一個時期的工作重點。下面就此做如下剖析。

1.建立完善的全產業鏈質量管理體系，并持之以恒貫徹落實好。參考國際標準，不斷完善與提升、建立有效質量標準體系（原料、中間體、輔料、包材等）[1]。以GAP、GMP、CNAS等管理體系為工具，建立從藥材種植、加工到提取生產、制劑生-產、質量檢驗、倉儲運輸全產業鏈統一管理體系，從源頭、全過程控制質量，降低風險。

2.加強源頭管理，保證中藥材質量。中藥材是中成藥的原料，而非農副產品。由于存在認識和管理等方面的原因，中藥材質量問題一直是公眾的眾矢之的和藥品質量的重災區[2]。據CFDA公布，2015年全國共收回140家企業144張GMP證書，其中中藥飲片企業82張，占56.9%；2016年全國收回中藥飲片GMP證書90張，占總數的52.6%；2017年又收回76張，占總數的48.4%。中藥材質量問題雖近年來國家嚴管，質量有所提高，但2017年國家抽驗不合格率仍達16%，為各類藥品之首。因此，中藥注射劑用藥材必須實施GAP管理，在固定品種，產地等前提下，不斷吸收現代技術，不斷完善其質量標準。

3.嚴格生產工藝和生產過程質量。嚴格按GMP要求，制定完善細化操作過程（SOP），落實責任制。根據中藥注射劑特點，不斷吸收利用現代技術，如超細粉碎技術、超臨界流體技術、超濾技術及數字化技術等，把握好生產和研究中的關鍵點。要按生產工序制定好控制技術，包括藥材搭配、提取工藝操作和制劑工藝過程控制技術，以組分指標、指紋圖譜、固形物、雜質總量、成分轉移率、含量等作為判斷標準。開展工藝能力評價和提升工作，對過程自動化控制，提升過程一致性；應用過程分析技術（PAT），保障產品質量。同時推進全過程標準化管理，提高制造過程工藝能力；應用先進技術，實施產品工藝控制策略，并建立實現智能化制造系統，對藥材的提取、濃縮、純化等各項工藝參數實施嚴格控制，提高藥品質量的穩定性和均一性，達到或超過化藥同制劑水平。

4.與國際接軌，不斷提升質量標準，利用先進的檢測手段進行質量控制。除《中國藥典》注射劑項下規定的檢驗項目外，在全面建立指紋圖譜標準的基礎上，不斷利用先進的檢測手段對其活性成分、有效含量和有害成分等進行深入研究。中藥注射劑質量的有效控制應是對其有效和雜質成分（或有毒成分）的控制。建立多指標含量測定指標，提升其質量水平。利用DNA條形碼分子鑒定法等用于中藥材的鑒定。加強有害、致敏物質等的檢測，如外來污染物重金屬、農殘、黃霉曲毒素、二氧化硫殘留及放射線輻射殘留等，內源性的致敏、毒性及溶血成分等。

5.合理用藥，預警機制，風險監控。中藥注射劑在臨床上出現不良反應，除藥物自身因素外，臨床上不合理用藥更是要因[3]。其表現為非適應癥用藥、禁忌對象用藥、違反用藥注意事項、藥癥不符、配伍不合理、超劑量使用等等。因此要不斷完善和建立中藥注射劑風險管控、評價標準體系，修訂完善注射劑說明書，增加風險警示，指導臨床合理用藥及用藥安全。國家應對西醫大夫進行培訓，或像甘肅實施考試上崗制度，讓其掌握中藥使用的基本原則。完善藥物警誡制度和措施，對其出現的不良反應，迅速反應，究其原因，警示后效。

綜上，中藥注射劑是我國中醫藥文化的組成部分，是現代中醫藥創新取得的成果，已經成為臨床疾病治療的獨特手段，并正在發揮著不可替代的作用。雖然在發展過程中也存在著這樣或那樣的問題，甚至成為公眾議論的焦點。但我們不能因噎廢食，更不能全面否定和“一棒子打死”。相信隨著國家的重視，對中藥“注射劑再評價工作”的持續開展和深入，按照標準和技術規范對中藥注射劑進行全程質量監控，其質量一定會穩定提升，真正達到“安全有效、質量可控”。