結腸濾泡性淋巴瘤伴拉米夫定耐藥乙型肝炎患者的治療分析與藥學監護

李元元，劉 玨，周 慶，鄧艾平（華中科技大學同濟醫學院附屬武漢中心醫院藥學部，湖北 武漢 430014）

濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）中較常見類型，在我國占NHL的8.1% ～ 23.5%，目前利妥昔單抗聯合CHOP方案為NCCN推薦的一線化療方案，可顯著延長患者中位生存期。然而，淋巴瘤合并乙型肝炎病毒（HBV）感染的患者在接受化療或免疫抑制治療同時很可能會誘發HBV再激活，從而增加患者肝炎發病率及相關病死率，并導致化療的中斷。藥師通過參與1例結腸濾泡性淋巴瘤伴拉米夫定耐藥乙型肝炎患者治療過程，分析抗HBV病毒核苷類似物藥物差異，從而幫助醫師選擇最佳抗HBV再激活治療方案，有效降低HBV DNA拷貝數，避免了患者急性肝損傷的發生，保障了后續化療的順利進行。

1 病例概況

患者，男性，61歲，2014年10月行腸腔鏡示“結腸多發隆起，直腸炎”，腸鏡示橫結腸見數個0.2 ～ 0.3 cm息肉，脾曲結腸見0.4 cm×0.5 cm隆起2個，行EMR切除術后病理示：（橫結腸及脾曲組織活檢）濾泡性淋巴瘤（1 ～ 2級）。患者飲酒史20年，無食物、藥物過敏史，既往有乙肝“小三陽”病史3年，口服拉米夫定至今長達2年，且每3個月復查HBV DNA陰性，入院前于2014年11月3日檢查HBV DNA 0.23×103IU·mL-1。

入院查體：T 36.5℃，P 80次·min-1，R 19次·min-1，BP 110/77 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。身高164 cm，體質量58 kg，體表面積1.63 m2。KPS 80分，淺表淋巴結未及腫大，雙肺呼吸音清，心臟聽診無異常，腹平軟，肝脾肋下未及，雙下肢無浮腫。

輔助檢查：11月5日肝功能檢查示：ALT 47 IU·L-1、AST 46 IU·L-1、ALP 184 IU·L-1、γ-谷氨酰轉肽酶109 IU·L-1。血常規、腎功能檢查無異常。心動彩超檢查示：竇性心律，EF值65%。

入院診斷：1）結腸濾泡性淋巴瘤（1 ～ 2級）Ⅲ期；2）乙肝小三陽HBV DNA陰性。

2 主要治療經過及藥學監護

患者于11月7日行第1周期R-CHOP（利妥昔單抗500 mg，d1，ivgtt；環磷酰胺1 g，d1，iv；表柔比星100 mg，d1，iv；長春新堿2 mg，d1，iv；潑尼松100 mg，d1-5，po）方案化療。住院期間照常服用拉米夫定（100 mg，qd），同時常規給予注射用門冬氨酸鳥氨酸（5 g，ivgtt）聯合還原型谷胱甘肽注射液（1.8 g，ivgtt）護肝治療。11月13日查肝功能：ALT 103 IU·L-1、AST 69 IU·L-1、ALP 144 IU·L-1。11月18日查肝功能：ALT 121 IU·L-1、AST 69 IU·L-1。11月19日行乙肝血清免疫學標志物檢測：HBsAg（+）、HBsAb（-）、HBeAg（-）、HBeAb（+）、HBcAb（+）；HBV DNA 3.44×105IU·mL-1。

藥師認真查閱患者拉米夫定既往服藥史及既往HBV DNA檢查結果，建議臨床醫生對該患者快速抽血送檢YMDD基序（酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸）基因檢測，11月20日聚合酶反應（PCR）結合測序技術檢測結果示：M 204I位點變異，提示YMDD基因突變。遂建議臨床立即停用拉米夫定，換行恩替卡韋（1 mg，qd）治療，繼續行原護肝治療。11月27日復查肝功能：ALT 41 IU·L-1、AST 38 IU·L-1，HBV DNA 2.31×104IU·mL-1。

藥師繼續密切關注該患者，反復交代其每日應堅持服用恩替卡韋，12月4日復查HBV DNA 0.76×104IU·mL-1。12月5日如期行第2周期R-CHOP化療，12月12日復查肝功能正常及HBV DNA 0.78×104IU·mL-1，至2015年6月患者共行8個化療周期。后持續隨訪患者，至2017年2月復查HBV DNA 0.54×103IU·mL-1，期間肝功能正常。

3 討論

3.1 HBV再激活的原因分析

有相關指南[1]指出：ALT ＞ 2 ULN同時HBV DNA上升10倍以上，或HBV DNA ＞ 1×105IU·mL-1，兩者具備其一即定義為HBV再激活。該患者住院治療后轉氨酶持續增高，11月18日ALT 121 IU·L-1（＞ 80 IU·L-1）、HBV DNA 3.44×105IU·mL-1，提示該患者HBV再激活。

患者初次化療前有乙肝“小三陽”病史3年，口服拉米夫定期間持續監測HBV DNA（-），HBsAg（+），有文獻[2]指出此類患者肝細胞核中長期存在HBV復制模板-乙肝病毒閉合、共價和環狀DNA沒有清除，在免疫系統受侵犯時會成為HBV再激活主要根源，研究[3]表明HBsAg攜帶者HBV再激活危險性最高，發生率可達24% ～ 53%。

該患者采用R-CHOP方案化療，其誘發HBV再激活風險的藥物有利妥昔單抗、潑尼松和阿霉素：①濾泡性淋巴瘤屬于成熟（外周）B細胞腫瘤類型，細胞表面表達CD20，患者R-CHOP方案中的利妥昔單抗嵌合抗CD20單克隆抗體的B淋巴細胞，導致B細胞耗竭，極大地提高CD20陽性淋巴瘤患者的預后，但是也同時導致B細胞耗竭同時抑制B細胞功能，從而使HBV逃逸機體的免疫清除，為HBV再激活創造條件。FDA在2013年已變更利妥昔單抗的處方信息，并增加關于HBV感染再激活風險的新的黑框警告信息，患者接受利妥昔單抗為基礎的治療比沒有接受利妥昔單抗HBV再激活率高出5倍[3-4]。②R-CHOP方案中的糖皮質激素潑尼松可特異性地作用于HBV基因組上的糖皮質激素應答元件，調控HBV基因組的轉錄而增加HBV再激活風險，并可誘導、易化拉米夫定的抗HBV作用。③《中國淋巴瘤并HBV感染患者管理專家共識》指出蒽環類藥物阿霉素為HBV再激活的已知高危因素[5]。

3.2 抗HBV病毒核苷類似物藥物調整

該患者口服拉米夫定長達2年，長期使用拉米夫定可誘發HBV多聚酶編碼基因區的點突變，研究報道了接受拉米夫定預防性抗病毒的HBsAg陽性淋巴瘤患者的HBV再激活率為20% ～ 30%，應用拉米夫定1年時的平均YMDD變異率約為14%，2年、3年和4年YMDD變異率分別為38%、49%和66%[6]。因正常情況下編碼HBV-DNA多聚酶高度保守區“酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸”（YMDD主型區）既是HBV依賴RNA的DNA多聚酶的生物活性部分，又是拉米夫定的結合位點。該患者11月20日PCR檢測結果示：M204I位點變異，其編碼的第550位蛋氨酸變為異亮氨酸（YMDD→YIDD）[7]，提示YMDD基因突變，拉米夫定耐藥，失去了對病毒的抑制作用，病毒重新出現復制，該患者伴有明顯HBV DNA水平反跳和肝功能下降，故藥師建議停用此藥，調整治療藥物。

目前口服抗HBV病毒核苷類似物還有阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋。恩替卡韋和替諾福韋是具有高遺傳阻力的藥物，用于治療慢性HBV感染的血液病患者優于拉米夫定，恩替卡韋基因屏障非常高；替比夫定耐藥發生率兩年高達25%以上，且長期使用52周和104周出現Ⅲ～Ⅳ級肌酸激酶（CK）升高達7.5%和12.9%，并導致肌病和神經病變[2,8]。同時根據相關指南推薦對于HBV DNA水平高和/或接受長期和多周期免疫抑制劑治療的患者，應使用強效且不易耐藥藥物，一線藥物為恩替卡韋或替諾福韋（ⅢA）。該患者既往服用拉米夫定2年，還需要R-CHOP方案化療至少6周期，目前HBV DNA高達3.44×105IU·mL-1，因此抗病毒治療難度較大，宜選用更加強效且不易耐藥的恩替卡韋或替諾福韋。替諾福韋腎毒性較恩替卡韋大，考慮該患者年齡大，為減輕腎臟負荷最終優選恩替卡韋為最佳，依據恩替卡韋片說明書，對于拉米夫定治療時出現拉米夫定耐藥突變患者的推薦劑量為1 mg，qd。

該患者口服抗病毒藥物時間：依據相關指南[9]推薦，若患者是HBsAg陽性，如果有臨床適應證則在化療開始前至少1周預防性接受抗病毒治療，并持續至化療結束后至少6個月（A-Ⅰ）；推薦HBsAg陽性者最遲在化療前1周應檢測HBV DNA水平并接受核苷類抗病毒藥物治療（不管HBV DNA水平）至化療結束后12個月（A-Ⅰ）。雖然上述指南在抗病毒治療周期上不一致[10]，但該患者HBsAg陽性、目前HBV病毒復制活躍，建議抗病毒治療持續至R-CHOP方案化療結束后至少6個月。

3.3 用藥教育

告知患者應定期監測肝腎功能，因進食標準高脂餐或低脂餐的同時口服恩替卡韋會導致藥物吸收輕微延遲，故囑患者應規律空腹服用該藥，1天1次、1次2片，并囑患者堅持服藥，不可擅自停服造成病毒反彈從而影響治療效果。

綜上，該患者為結腸濾泡性淋巴瘤晚期伴HBsAg陽性，因R-CHOP化療中利妥昔單抗靶向誘導B細胞凋亡與糖皮質激素、蒽環類藥物聯合治療時，致患者HBV再激活，且該患者化療前預防性服用拉米夫定抗HBV再激活失敗致肝功能逐漸下降。藥師全程監護該患者化療過程，并通過查詢相關指南、依據循證醫學證據，建議該患者“停用拉米夫定，換用每日口服1 mg恩替卡韋繼續行抗HBV再激活治療，服藥時間持續至R-CHOP方案化療結束后至少6個月，再行HBV DNA檢測確定后續服藥時間”，此方案有效抑制了HBV再激活，確保了后續化療順利進行，有效改善了臨床預后。