人血白蛋白臨床使用的深入分析和探討

安勝男，任文靜，王慧冰，鞠 蕾，張婉璐，付桂英（解放軍307醫(yī)院藥劑科，北京 100071）

人血白蛋白來自健康人血漿經(jīng)低溫乙醇蛋白分離法提取并經(jīng)病毒滅活后制成，其作用是增加循環(huán)血容量并維持血漿滲透壓、抗炎抗氧化、參與體內(nèi)物質(zhì)結(jié)合和轉(zhuǎn)運等生理功能[1-2]。目前，人血白蛋白主要用于低蛋白血癥的防治、失血創(chuàng)傷和燒傷引起的休克、腦水腫及損傷引起的顱壓升高、肝硬化及腎病引起的水腫或腹水、新生兒高膽紅素血癥、血液透析的輔助治療和成人呼吸窘迫綜合征[3]。我國上市的人血白蛋白生產(chǎn)企業(yè)居多，說明書內(nèi)容差異較大，例如個別企業(yè)說明書適應(yīng)證中提及可以預(yù)防和治療低蛋白血癥，而其它廠家則建議應(yīng)用人血白蛋白時要根據(jù)患者循環(huán)血容量而不是血漿白蛋白水平等。基于上述情況，2018年1月CFDA藥品審評中心發(fā)布關(guān)于征求“人血白蛋白說明書（修訂稿）”意見的通知，其目的是規(guī)范人血白蛋白在臨床上的合理使用。因此，本研究通過收集我院使用人血白蛋白的患者數(shù)據(jù)，探討人血白蛋白在真實世界的使用情況，旨為制定該藥的說明書和規(guī)范其臨床合理使用提供參考。

1 資料與方法

收集2016年1月- 2018年1月在我院分別使用人血白蛋白（n = 4244）和沒有使用人血白蛋白而只使用氨基酸注射液（5%，250 mL）（n = 788）的患者病程記錄和檢驗數(shù)據(jù)，共計5032例。所有數(shù)據(jù)均來自于我院的醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（HIS）。數(shù)據(jù)處理方法均采用Excel 2003進(jìn)行分析、匯總，包括患者年齡、性別、診斷、人血白蛋白消耗量、科室分布、患者診斷、單次用量和使用人血白蛋白及氨基酸注射液前后患者的白蛋白值。

2 結(jié)果和分析

2.1 人血白蛋白的消耗量

2016年1月- 2018年1月我院人血白蛋白的使用量共計72 336支，使用人次達(dá)8040次，人均使用9支。男性患者與女性患者比例為1.19∶1，患者平均年齡69歲，平均住院次數(shù)4次。使用量排名前10位的臨床科室見表1。其中腫瘤科室包括消化道腫瘤、血液移植腫瘤和肺部腫瘤科，人血白蛋白使用量共計5636支，占全院總用量的31.17%，其次是重癥醫(yī)學(xué)科（12.92%）、中毒救治科（8.53%）、普外科（8.37%）和內(nèi)科監(jiān)護(hù)（7.03%）等科室。

表1 我院人血白蛋白使用量排名前10位的臨床科室分布Tab 1 Distribution of the top 10 clinical departments of human albumin in our hospital

2.2 使用人血白蛋白的患者人群

我院使用人血白蛋白患者的臨床診斷包括低蛋白血癥、胸腹水、呼吸衰竭、休克、肝硬化、腎病綜合征和新生兒高膽紅素血癥，患者共計4244例。其中低蛋白血癥患者構(gòu)成比較高，占總?cè)藬?shù)的46.28%；其次是伴有胸膜和腹腔腹水的腫瘤患者，占總?cè)藬?shù)的23.94%；呼吸衰竭和休克的患者占26.40%；而在2000版《美國醫(yī)院聯(lián)合會人血白蛋白使用指南》中明確使用人血白蛋白指征包括肝硬化、腎病綜合征、新生兒高膽紅素血癥，符合此類適應(yīng)證的患者共計220人，僅占總患者例數(shù)的5.18%。具體統(tǒng)計結(jié)果見表2。

同時，本研究針對應(yīng)用人血白蛋白治療低蛋白血癥的患者（n = 1964）進(jìn)行了統(tǒng)計分析，1964例患者中首次使用此藥前血清白蛋白（serum albumin，ALB）數(shù)值在29 g·L-1以下（含29 g·L-1）的患者共計1252例（63.75%），其中876例患者使用人血白蛋白改善低蛋白血癥（升至36 g·L-1）平均用時9.02 d，368例患者至出院ALB均沒有恢復(fù)至36 g·L-1，8例患者用藥期間無ALB記錄；首次用藥前患者ALB值在29 ～ 35 g·L-1之間的患者共計548例（27.90%），其中288例患者平均用藥7.6 d ALB水平升至36 g·L-1，100例患者用藥至出院ALB均無升至正常水平，其余160例患者無ALB指標(biāo)記錄；ALB指標(biāo)在36 g·L-1以上的患者共計164人，占總數(shù)的8.35%。使用人血白蛋白的平均劑量為11.85 g。

表2 我院使用人血白蛋白的患者分布Tab 2 The distribution of patients with human albumin in our hospital

2.3 氨基酸注射液使用情況

本研究調(diào)取只使用氨基酸注射液（5%，250 mL）沒有使用人血白蛋白患者（n = 788）的病例，數(shù)據(jù)顯示，此類患者使用氨基酸注射液多為腸外營養(yǎng)之一，與脂肪乳和葡萄糖并用。用藥前ALB在29 g·L-1以下的患者共計260人（33.00%），30 ～ 35 g·L-1以下患者364人（46.19%），其余172例患者ALB數(shù)據(jù)缺失；治療后患者ALB升至36 g·L-1以上平均所用時間13 d。使用氨基酸注射液后患者ALB升至36 g·L-1的平均時間長于使用人血白蛋白者（n = 764，8.4 d）。與使用人血白蛋白患者比較，使用氨基酸注射液來改善低蛋白血癥的患者較少，說明臨床患者存在低蛋白血癥時首選的是人血白蛋白。

3 討論

3.1 人血白蛋白的營養(yǎng)學(xué)意義

本院使用人血白蛋白多為腫瘤患者，由于此類患者自身蛋白質(zhì)合成減少且消耗較多，存在營養(yǎng)不良的情況，然而患者血清白蛋白指標(biāo)變化對人體內(nèi)蛋白貯存情況反應(yīng)較慢，因此它所反映的是患者疾病情況而不是評價營養(yǎng)狀態(tài)的可靠指標(biāo)。有報道顯示前白蛋白的血漿半衰期只有2.5 d，短于血清白蛋白的半衰期，它可以保持和蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良（protein energy malnutrition，PEM）一致的變化，因此某種程度上可以作為評價營養(yǎng)不良的指標(biāo)[4-5]。因此，通過患者ALB變化來給予人血白蛋白糾正低蛋白血癥，從營養(yǎng)學(xué)角度看效果并不理想。白蛋白所含的氨基酸中缺乏人體必需氨基酸（例如色氨酸和異亮氨酸），同時人血白蛋白作為輸注的外源性白蛋白雖在較短時間內(nèi)提高了白蛋白值，但長期輸注反而抑制機(jī)體自身合成白蛋白的能力，而且并不能從根本上改善患者的營養(yǎng)狀況。2010年美國醫(yī)院聯(lián)合會（UHC）修訂了《人血白蛋白使用指導(dǎo)原則》（2005版），基于臨床試驗的系統(tǒng)評價顯示，由于肝硬化或腫瘤等原因?qū)е碌鞍缀铣刹蛔恪⒋x過度等引起的低蛋白血癥，依靠補(bǔ)充人血白蛋白并不能使患者獲益。而目前國內(nèi)個別廠家的說明書適應(yīng)證中還明確標(biāo)注治療和預(yù)防低蛋白血癥，因此對于修改該藥說明書以保證其規(guī)范和統(tǒng)一勢在必行。氨基酸注射液可直接提供給機(jī)體必需和非必需氨基酸，在體內(nèi)持續(xù)較久，節(jié)省了人血白蛋白在體內(nèi)水解再利用的步驟，直接提供切實有效的營養(yǎng)支持，尤其是對于肝功能不良的患者[6]。但本研究中缺乏使用氨基酸注射液患者總體營養(yǎng)情況評估等數(shù)據(jù)，因此，兩者治療低蛋白血癥療效和風(fēng)險等還需大樣本數(shù)據(jù)對照研究加以驗證。

3.2 人血白蛋白在外科手術(shù)和感染休克等領(lǐng)域的應(yīng)用

體液治療是外科手術(shù)基本的一種療法，目的是維持血流動力學(xué)穩(wěn)定，維持充足的體循環(huán)和微循環(huán)保障組織器官灌注。2000年5月《美國醫(yī)院聯(lián)合會人血白蛋白、非蛋白膠體及晶體溶液使用指南》中明確指出對于休克、燒傷和維持灌注壓等需要擴(kuò)張血容量的患者一線藥物治療首選晶體溶液（如生理鹽水），如癥狀得不到改善同時不存在禁忌時給予非蛋白膠體，否則給予人血白蛋白。對于術(shù)后低蛋白血癥患者，與輸注人血白蛋白相比，腸內(nèi)營養(yǎng)支持可使ALB值明顯上升，有效地改善患者營養(yǎng)狀況[7-8]。本研究顯示臨床將人血白蛋白作為一線容量擴(kuò)充劑的現(xiàn)象較為普遍，術(shù)后通過輸注外源性人血白蛋白改善患者營養(yǎng)狀況，部分患者輸注后可能會加快自身蛋白質(zhì)的分解。另外，在感染性休克或急性呼吸窘迫綜合征等病理情況下，血管內(nèi)皮功能損害導(dǎo)致通透性增加，輸注白蛋白后會滲透至組織間隙（肺間質(zhì)）中，引起組織水腫和灌注壓下降，使病情更加惡化；同時Cochrane協(xié)作組進(jìn)行的大規(guī)模臨床試驗結(jié)果表明：人血白蛋白對于重癥休克患者并不能改善預(yù)后、促進(jìn)傷口愈合，甚至在燒傷和低蛋白血癥患者中使用可能增加患者病死率[9-10]。而目前人血白蛋白在重癥監(jiān)護(hù)室和內(nèi)科監(jiān)護(hù)病房應(yīng)用普遍，且用量較大，但是否會改善患者病死率，尚需更多大樣本的前瞻性研究來加以證實。

3.3 人血白蛋白的應(yīng)用風(fēng)險

人血白蛋白輸注人體后，會導(dǎo)致患者尤其是高齡老年人的中心靜脈壓升高，影響心臟容量負(fù)荷[11]。本研究顯示，應(yīng)用人血白蛋白患者的平均年齡為69歲且基礎(chǔ)疾病較多，而臨床科室在應(yīng)用人血白蛋白過程中對于年齡偏大且心功能不全患者大多沒有監(jiān)測患者血壓和中心靜脈壓等各項指標(biāo)。同時人血白蛋白說明書中指出在輸注該藥過程中，如輸注劑量過大或速度過快時，可能出現(xiàn)心血管負(fù)荷過重或血壓升高，如果出現(xiàn)中心靜脈壓升高和肺水腫時，應(yīng)立即停止輸液。因此，建議臨床在使用本品時應(yīng)嚴(yán)格依據(jù)患者的病情綜合評價，包括是否有外傷出血、疾病嚴(yán)重程度、體液、蛋白質(zhì)水平、連續(xù)性損傷情況等。

4 結(jié)語

綜上所述，個別廠家說明書中關(guān)于人血白蛋白可以防治低蛋白血癥的適應(yīng)證建議修改。人血白蛋白在臨床普遍應(yīng)用于腫瘤和外科手術(shù)后患者低蛋白血癥的治療，在某種程度上，使用此藥后可以根據(jù)患者不同的疾病程度使ALB指標(biāo)上升，但低蛋白血癥是由多種原因引起的臨床綜合征，血漿蛋白質(zhì)的主要成分是血清白蛋白，危重或感染患者在應(yīng)激狀態(tài)下，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞遭到破壞，全身毛細(xì)血管通透性增加導(dǎo)致血管內(nèi)白蛋白滲透至組織間隙造成低蛋白血癥，究其本質(zhì)它反映的是機(jī)體炎性指標(biāo)，而此種情況輸注價格昂貴的白蛋白在短時間內(nèi)升高了白蛋白指標(biāo)，但機(jī)體營養(yǎng)狀況卻得不到持久和根本改善。另外，在肝硬化腹水引流患者中推薦每抽取1 L腹水可補(bǔ)充6 ～ 8 g白蛋白，如未進(jìn)行穿刺引流患者應(yīng)避免使用[12]。

在臨床應(yīng)用方面，人血白蛋白最早應(yīng)用于創(chuàng)傷休克時搶救治療，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于各種休克、出血、器官移植后擴(kuò)張血容量的治療。人血白蛋白作為人血漿的正常組成成分，由于患者個體差異，患者血容量上升速度因人而異，是否快速達(dá)到療效值得商榷，尤其是老年人和病情嚴(yán)重患者輸注白蛋白時可能會漏出血管腔；同時有研究證實羥乙基淀粉溶液與人血白蛋白在失血性休克治療的比較中發(fā)現(xiàn)：10%羥乙基淀粉溶液在改善血液動力學(xué)和內(nèi)臟器官灌注方面顯著優(yōu)于人血白蛋白，且價格經(jīng)濟(jì)、風(fēng)險較低[13]。人血白蛋白在應(yīng)用前必須確保患者體內(nèi)有足夠水分，以防患者出現(xiàn)循環(huán)負(fù)荷過高和水腫情況。用藥過程中對于重度低蛋白血癥或者低蛋白血癥伴有胸、腹水或嚴(yán)重外周或肺水腫時，可短期使用人血白蛋白聯(lián)合利尿劑進(jìn)行治療。因此，人血白蛋白治療低蛋白血癥的有效性和安全性仍需要高質(zhì)量、大規(guī)模的數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實。