危重癥患者應激性潰瘍的危險因素及用藥現狀分析

潘 晨，李丹丹，溫愛萍，沈 素（.首都醫科大學附屬北京友誼醫院藥劑科，北京 00050；2.首都醫科大學藥學院，北京00069）

應激性潰瘍（stress ulcer，SU）是指機體在各類嚴重創傷、危重疾病或嚴重心理疾病等應激狀態下發生的急性消化道黏膜損害，可以表現為急性胃腸道黏膜糜爛、潰瘍甚至消化道出血、穿孔[1]。危重癥患者發生應激性潰瘍出血（stress ulcer bleeding，SUB）的風險約為0.17% ～ 6.80%[2-8]，影響患者預后。觀察性研究發現SUB導致危重癥患者死亡風險增加1 ～ 4倍、ICU住院時間延長4 ～ 8 d[1]。多項針對危重癥患者的應激性潰瘍預防（stress ulcer prophylaxis，SUP）指南指出危重癥患者SU高危因素主要是呼吸衰竭、凝血功能障礙，并且明確了在SU高風險人群中預防使用抑酸藥物的必要性以及獲益[9-11]。

然而，抑酸藥物過度使用的情況非常普遍[12]。針對危重癥患者的回顧性研究表明87.1%的重癥監護室（intensive care unit，ICU）患者接受抑酸治療，其中17.5%的患者無任何SU危險因素[13]。針對在危重癥患者的前瞻性研究發現，在入住ICU第1天，即有56%的患者開始接受抑酸藥物治療，在入住ICU期間，共有73%患者接受了抑酸藥物治療[8]。本研究對危重癥患者的危險因素進行系統評價，以進一步明確危重癥患者應用抑酸藥的適應證，促進臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 納入標準

研究類型：國內外數據庫公開發表的關于危重癥患者應激性潰瘍危險因素的臨床研究，包括隊列研究，病例對照研究等。研究對象：危重癥患者。結局指標：SU、SUB。可能的危險因素：高齡、腎功能不全、機械通氣、入住ICU時長、抗凝藥物的使用等。

1.2 排除標準

數據不完整而無法利用的研究，關于非危重癥患者、未成年患者的臨床研究以及動物的研究。

1.3 文獻檢索

通過“stress ulcerative”、“stress ulcer bleeding”等檢索詞，系統檢索Medline（1946年- 2018年3月）、Embase（1947年- 2018年3月）、Cochrane library數據庫（1980年- 2018年3月），同時以“應激性潰瘍”、“應激性潰瘍出血”、“應激性胃黏膜病變”等檢索詞檢索CNKI數據庫（1980年- 2018年3月）、萬方數據庫（1980年- 2018年3月）。同時手工檢索相關綜述中涉及到的臨床研究。

1.4 納入試驗的篩選與資料提取

由兩名評價員獨立閱讀所獲得文獻的題目和摘要，排除明顯不符合標準的研究。對可能符合入選標準的文章進行全文閱讀，確定其是否真正符合納入標準。出現意見分歧時通過討論決定是否納入。文獻篩選流程圖見圖1，符合納入的文章，依照預先制定的資料提取表進行相關資料提取，包括：研究基本信息（作者，發表年份，研究對象等）；研究方案（研究類型、SU的定義、統計方法）；研究結局（發生應激性潰瘍的例數、有意義的危險因素）。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

2 結果

通過對數據庫進行系統檢索，共檢索到9704篇可能符合納入標準的文獻。對題目和摘要進行篩選后，共有14篇文獻提到了ICU患者的危險因素，并進行了全文閱讀。最終，共7篇文獻系統分析了ICU患者的危險因素。共涉及患者16 079例，科室分布在ICU、神經科ICU（NICU）。對納入的文獻進行分析，詳見表1（SAPSⅡ評分：簡化急性生理評分；Hp：幽門螺桿菌；HCT：紅細胞比容；SOFA評分：序貫器官功能衰竭評分）。

表1 危重癥患者應激性潰瘍的危險因素Tab 1 Risk factors of stress ulcer in critically ill patients

Fiddian-Green等[2]考察了不同檢測方法得到的p H值、SU危險因素個數以及抗酸藥（原文未提及藥物種類）、西咪替丁和肝素的使用對患者出血的影響。其中SU危險因素包括手術、燒傷、重大創傷或需入住ICU的心肌梗死、肝功能不全、腎功能不全、需要機械通氣的呼吸衰竭者、確診的膿毒癥、最近出現過低血壓且收縮壓＜ 80 mm Hg。結局指標分為五類，包括：不出血、愈創甘油酯試驗（+）、愈創甘油酯試驗（++++）、胃腸道以外區域出血、胃SU出血。結果發現平均危險因素個數為3.60±0.03、胃黏膜內pH為7.02±0.01。卡方檢驗和t檢驗發現危險因素個數和胃黏膜內p H是ICU患者發生胃SU出血的危險因素（P ＜ 0.000 1）。

Cook等[3]考察了呼吸衰竭（機械通氣＞ 48 h）、凝血障礙、低血壓、膿毒癥、肝衰竭、腎衰竭、腸內營養、糖皮質激素、器官移植、抗凝治療對有重要臨床意義出血的影響。重要臨床意義的出血，是指在沒有其它原因下出現明顯的消化道出血，包括嘔血、血性鼻胃管抽吸液、黑便或便血、內窺鏡檢查顯示有明顯出血，加上存在以下任意一條：1）上消化道出血導致24 h內收縮壓或舒張壓下降≥20 mm Hg；2）臥位轉為直立體位導致脈搏增加20次·min-1，收縮壓下降10 mm Hg；3）出血導致24 h內血紅蛋白降低超過2 g·d L-1（20 g·L-1），并且輸血后，血紅蛋白的增長沒有超過輸血的單位數減去2 g·dL-1（20 g·L-1）[4,8]。多因素logistic回歸結果表明呼吸衰竭（OR = 15.6，P ＜ 0.05）和凝血功能障礙（OR = 4.3，P ＜ 0.001）是出血的危險因素。具有以上一種或者兩種危險因素的患者有847例，31例（3.66%）患者發生有重要臨床意義的出血；無這兩個危險因素的患者有1405例，其中有2例（0.14%）患者發生了有重要臨床意義的出血。

Cook等[4]考察了血小板計數＜ 50×109·L-1、肌酐最大值、多器官功能障礙（multiple organ dysfunction，MOD）評分最大值、氧合指數PaO2/FIO2、血清膽紅素、腸內營養、雷尼替丁對有重要臨床意義的出血的影響。該研究的結局指標沿用了1994年Cook等[3]研究中對于出血的定義。COX分析結果表明肌酐值（RR = 1.16，95%CI = 1.02 ～ 1.32）是危重癥患者發生臨床重要出血的危險因素，而腸內營養（RR = 0.3，95%CI = 0.13 ～ 0.67）和雷尼替丁的使用（RR = 0.39，95%CI = 0.17 ～ 0.83）是保護因素，顯著降低了SUB的發生率。

Pimentel等[5]考察了年齡、APACHEⅡ評分[14]、入住ICU時長、缺血性心臟病、膿毒性休克、既往腹主動脈瘤修補術、腸內營養、腸外營養、雷尼替丁、硫糖鹽對SUB的影響。卡方檢驗和t檢驗結果顯示年齡、膿毒癥、腹主動脈瘤修補術、腸內營養、腸外營養、入住ICU的時長在發生SU和未發生SU兩組間有顯著性差異（P ＜ 0.05）。該研究發現，發生SU組接受腸內營養比未發生SU組多，差異在兩組間有統計學意義（P ＜ 0.05），但是研究者認為伴有腸內營養發生SUB升高是由于其同時伴有的營養不良狀態所引起的，而非腸內營養本身。

Maury等[6]前瞻性地觀察了4341例年齡＞16歲的ICU患者經內鏡確診的SUB發生情況。分析了年齡、性別、簡化急性生理評分（simplified acute physiology score，SAPSⅡ評分）[15]、機械通氣＞ 48 h的百分比、入住ICU時長對SUB的影響。發現機械通氣＞ 48 h、SAPSⅡ評分和入住ICU時長在發生和未發生SUB兩組間有顯著性差異（P ＜ 0.05）。在此基礎上，Maury等進一步進行了一項病例對照研究，納入了25例發生了SUB和25例未發生SUB患者，考察了SAPSⅡ評分、年齡、急性呼吸衰竭、COPD、血管手術、腹部手術、膿毒癥、中樞神經系統疾病、急性腎功能衰竭、急性胰腺炎、住院天數、幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染對SUB的影響，結果發現Hp感染在發生了SUB和未發生SUB組有顯著性差異（RR =6.4，95%CI = 1.23 ～ 34，P = 0.03）。

Alain-Pascal等[7]考察了年齡、受傷原因（包括車禍、跌倒）、格拉斯哥昏迷評分法（GSC評分）[16]、顱底骨折、血紅蛋白血癥、紅細胞比容（hematocrit，Hct）、胃泌素濃度對SUB的影響。多因素logistic回歸結果表明胃泌素濃度（OR = 26.643，P = 0.045）和Hct（OR = 5.385，P = 0.018）是創傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）患者發生SUB的危險因素。但該研究未報道結局指標胃腸道出血的判定標準。

Krag等[8]考察了年齡、性別、感染相關性器官功能衰竭評分（sepsis related organ failure assessment，SOFA）[17]、合并的疾病、入住ICU類型（擇期手術、急診手術、治療）、共存疾病數量、住院前使用抑酸藥或NSAID、住院后入住ICU前使用抗凝藥或NSAID、入住ICU第一天接受機械通氣或輔助循環或腎臟替代治療、入住ICU后發生急性凝血功能障礙（定義為血小板計數＜ 50×109·L-1和/或INR ＞ 1.5）、ICU期間使用抑酸藥對有重要臨床意義出血的影響。有重要臨床意義出血與1994年Cook等[3]定義的出血略有不同，是指在沒有其它原因下出現的明顯消化道出血（包括嘔血、咖啡樣嘔吐物、黑便或便血、血性鼻胃管抽吸液）加上24 h內存在以下任意一條：1）血壓下降≥20 mm Hg；2）開始使用和/或增加血管加壓藥的劑量≥20%；3）血紅蛋白降低超過2 g·dL-1；4）出血期間輸注紅細胞≥2個單位。Logistic回歸結果表明：≥3種疾病（OR = 8.88，95%CI = 2.74 ～ 28.80）、慢性肝臟疾病（OR = 7.64，95%CI = 3.32 ～ 17.57）、凝血障礙疾病（OR = 4.22，95%CI = 1.74 ～ 10.23）、入住ICU后進行腎臟替代治療（OR = 6.89，95%CI = 2.72 ～ 17.48）、入住ICU后急性凝血障礙疾病（OR = 5.21，95%CI =2.29 ～ 11.83）、SOFA評分（OR = 1.37，95%CI = 1.22 ～1.55）是危重癥患者出現重要臨床意義出血的危險因素。

3 討論

本研究通過對危重癥患者SU危險因素相關文獻進行系統檢索，發現除了呼吸衰竭、凝血功能障礙[9-11]，危重癥患者SU的危險因素還包括：胃黏膜內pH、危險因素個數、肌酐最大值、年齡、膿毒癥、腹主動脈瘤修補術、腸外營養、入住ICU的時長、Hp感染、胃泌素濃度、共存≥3種疾病、合并慢性肝臟疾病、入住ICU后進行腎臟替代治療、入住ICU后急性凝血障礙疾病、入住ICU后使用抑酸藥、SOFA評分。然而，目前本文還不能實現給各個危險因素權重，這將是下一步開展臨床研究的方向。本文作為相關研究的前期調研基礎，對于開展下一步研究有重要意義。

3.1 危重癥患者SUP用藥現狀

研究表明危重癥患者SUP過度用藥的情況嚴重，一項針對ICU患者研究表明在無SU危險因素的患者中，68.1%患者接受了抑酸藥物預防SU發生[13]。另一項針對ICU患者的研究發現：無任何適應證的患者中，82%患者接受了抑酸藥物治療[18]。一項在11個國家97家醫院ICU進行的調查發現，有25家醫院的ICU對所有的患者進行SUP[19]。抑酸藥物的過度使用嚴重加重了醫療負擔[20-22]。一項關于我國某醫院住院患者質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）的應用調查發現，該院全院住院患者年度藥品使用總金額為54 486.01萬元，其中PPI年度使用金額是2 445.70萬元，占藥品總金額4.49%[23]。另一項對于經腹腔鏡膽囊切除術患者進行SUP的調查發現，682例接受了SUP的患者住院總藥費為3 835 073.64元，抑酸藥包括PPI和H2受體阻滯劑（histamine-2 receptor antagonists，H2RAs）費用為356 228.88元，占比9.29%[24]。同時，抑酸藥物的過度濫用導致藥品相關不良反應增加，H2RAs和PPI分別引起了27.0%和3.8%的患者出現艱難梭菌感染，以及2.2%和38.6%患者出現肺炎[25]。因此，明確危重癥患者SU的危險因素，對于規范合理用藥至關重要。

3.2 相關研究存在的問題

目前關于危重癥患者SU危險因素的研究中仍存在一定的問題。首先，Fiddian-Green等[2]雖然研究了留置鼻飼管和取了動脈血的ICU患者，并測定了胃pH、分析胃黏膜內pH對胃SU出血的影響，但該研究只分析了危險因素的累積效應，未對每個危險因素進行評估，仍需要進一步明確研究納入的每個危險因素中對胃SU出血有影響。另外，Cook等[4]研究考察了血小板計數＜ 50×109·L-1的影響，結果顯示血小板計數＜ 50×109·L-1者相比于血小板計數≥50×109·L-1者有重要臨床意義的出血增加（P ＝ 0.02），但是該研究未考察其它凝血指標例如凝血酶原時間、活化部分凝血酶原時間等的影響，未考察凝血功能障礙性疾病對SU的影響。另外Pimentel等[5]研究建數據庫時未錄入患者凝血功能、服用非甾體抗炎藥情況，所以缺乏此方面影響的分析，該研究僅進行了多因素分析，未進行多因素回歸分析，未計算OR值。Maury等[6]研究也未做多因素回歸分析。部分研究的樣本量較小[2,7]，7項研究納入的樣本量在41 ～ 7231例之間[2-8]。

3.3 研究間的異質性

不同研究間的異質性較大，表現為：1）研究對象不同，如Fiddian-Green等[2]研究是以留置了鼻飼管和取了動脈血的ICU患者為研究對象。Alain-Pascal等[7]研究以NICU的TBI患者為研究對象。2）應激性潰瘍的定義不同，例如Maury等[6]研究以內鏡明確的SU相關上消化道出血作為臨床結局指標，而Cook等[3]研究將有重要臨床意義的出血作為臨床結局指標。3）考察的危險因素不同，例如在1994年Cook等[3]研究考察并報道了凝血功能異常是SU的危險因素，但在2015年Krag等[8]研究中此項因素并未被考察。4）不同研究得出的結論也不完全一致，例如在Pimentel等[5]研究中，出血組年齡比未出血組高，差異具有統計學意義，但在Maury等[6]研究和Alain-Pascal等[7]研究中年齡在出血組和未出血組間無明顯差異。

4 小結

本研究通過對危重癥患者SU危險因素相關文獻進行系統的調研，發現目前主要的危險因素有年齡、凝血功能障礙、肌酐最大值、Hp感染、呼吸衰竭、慢性肝臟疾病、膿毒癥、胃泌素濃度、胃黏膜內pH、合并疾病≥3種、腎臟替代治療、腹主動脈瘤修補術、SOFA評分、入住ICU的時長、危險因素個數、腸外營養。但是目前的研究也存在一定的缺陷，不同研究之間也存在較大的異質性。未來可對危重癥患者SU的危險因素進行權重分析，從而對SU的風險進行危險分層，旨為臨床決策提供更多的高質量循證學依據。