1例老年急性冠狀動脈綜合征患者的藥學監護

羅利雄，張秀芳（.湖北省天門市第一人民醫院藥劑科，湖北 天門 43700；.湖北省廣水市第一人民醫院普外科，湖北 廣水 43700）

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是指冠狀動脈斑塊破裂（或侵蝕）致血栓形成和急性狹窄或閉塞而產生的臨床綜合征。除急性再灌注治療外，藥物治療以抗血小板、抗凝、鎮痛、抗心肌缺血、穩定斑塊、防治心血管重構等為主。其中抗血小板治療是ACS和經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）術后基石。氯吡格雷聯合阿司匹林作為臨床常規標準，廣泛應用于ACS和PCI術后抗血小板的治療，并能夠明顯降低發生心血管事件的概率。但是氯吡格雷治療后出現血小板高反應性（high platelet reactivity，HPR）卻嚴重影響了臨床治療效果[1]，仍有5% ～ 15%的患者在1年內出現包括死亡、心肌梗死和腦卒中在內的臨床終點事件，因此成為臨床藥學監護過程中的重點和難點。本文報告1例急性冠狀動脈綜合征患者治療過程，臨床藥師根據患者基因型檢測結果，結合血栓彈力圖測定血小板抑制情況分析該患者遺傳基因與藥物療效之間關系，并考慮藥物相互作用等因素的影響，協助臨床醫師制訂個體化抗血小板用藥方案，并對患者用藥全過程進行藥學監護，確?；颊哂盟幇踩?、有效。

1 病例概況

患者，女性，63歲，身高160 cm，體質量65 kg，體重指數25.39 kg·m-2。因“胸痛3 d，伴大汗及嘔吐”入當地醫院，診斷為急性心肌梗死，予以抗血小板等措施治療（具體藥物不詳），胸痛緩解后于2017年12月3日轉入我院。入院查體：T 36.6 ℃，P 83次·min-1，R 20次·min-1，BP 150/95 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），心率83次·min-1，心律齊，心音正常，各瓣膜區未聞及雜音，雙肺底少許濕啰音，無干啰音。輔檢結果示：超敏肌鈣蛋白I：17 506 pg·mL-1，心電圖：V1-V4導聯ST段壓低。入院診斷：1）急性非ST段抬高型心肌梗死Killip 2級；2）高血壓病3級，極高危組?；颊呒韧哐獕翰?0年余，最高180/100 mm Hg，一直口服非洛地平片5 mg·d-1，控制血壓在150/90 mm Hg左右，無藥物及食物過敏史，否認家族性遺傳性疾病史。

2 主要治療經過

患者入院后，臨床予以氯吡格雷片75 mg·d-1和阿司匹林腸溶片100 mg·d-1口服；依諾肝素鈉注射液4000 AxaIU，bid，皮下注射抗凝；睡前口服阿托伐他汀鈣片20 mg·d-1調血脂及穩定斑塊；口服培哚普利片4 mg·d-1降壓、防治心肌重構；口服琥珀酸美托洛爾緩釋片（47.5 mg·d-1）和單硝酸異山梨酯緩釋片（20 mg·d-1）改善心肌缺血；口服雷貝拉唑腸溶片（10 mg·d-1）等對癥支持治療。

入院治療時，患者訴胸悶氣短，雙下肢輕度水腫，無明顯喘息發作，偶有咳嗽，加用螺內酯（20 mg·d-1）消除液體潴留和水腫，改善心功能。電解質鉀離子濃度3.30 mmol·L-1，給予口服氯化鉀緩釋片（1.0 g，bid）直至復查結果達標后停用。治療期間，患者訴近幾日偶有頭痛不適感，考慮為單硝酸異山梨酯不良反應可能性大，換用尼可地爾片；為進一步明確氯吡格雷療效，建議醫生行血栓彈力圖及氯吡格雷基因檢測。治療第9天，患者未訴不適感，復查各項生化指標大致正常，臨床暫停使用依諾肝素；治療第11天給患者行PCI，于前降支及回旋支各植入支架1枚，整個手術過程順利。期間患者未訴胸悶、胸痛等不適癥狀，并給予替羅非班24 h持續泵入，其它治療方案不變，復查患者各項生化指標均無異常，最終患者病情穩定，好轉出院。

3 臨床藥學監護

3.1 血栓彈力圖監測

血栓彈力圖指導個體化抗血小板治療，適用于阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等抗血小板藥物的患者。血小板聚集的抑制主要是通過抑制環氧化酶減少TXA2生成和抑制ADP受體兩個途徑，血栓彈力圖測定的AA途徑誘導和ADP途徑誘導的血小板聚集率就是利用以上原理。花生四烯酸（AA）抑制率＞50%，二磷酸腺苷（ADP）抑制率＞ 30%即為達到推薦指標；該患者治療第7天，血栓彈力圖結果示：正常凝血功能，AA抑制率56.8%，ADP抑制率28.6%。若AA抑制率＜ 50%，提示阿司匹林抗血小板作用不足；ADP抑制率＜ 30%，提示氯吡格雷/替格瑞洛抗血小板作用不足，存在高血小板反應性；該患者ADP抑制率偏低，需結合基因檢測結果及時調整抗血小板藥物；根據《中華醫學會心血管病學分會中國專家建議》（2014版），該患者ACS且接受PCI治療，推薦使用血栓彈力圖進行血小板功能檢測來監測服藥后血小板抑制情況。治療第15天復查血栓彈力圖，檢測結果示：正常凝血功能，AA抑制率57.1%，ADP抑制率50.6%，可見將氯吡格雷更換為替格瑞洛用以治療該患者抗血小板作用取得了良好的效果。

3.2 CYP2C19基因多態性

氯吡格雷有四種代謝表型：①超強代謝型，基因表達為CYP2C19*17/*1、CYP2C19*17/*17（中國人群中頻率極低）；②強代謝型（正常型），基因表達為CYP2C19*1/*1；③中間代謝型，基因表達為CYP2C19*1/*2、*1/*3；④弱代謝型，基因表達為CYP2C19*2/*2、*3/*3（后者較少見），也可能表現為突變雜合子如CYP2C19*2/*3，該患者基因檢測結果表達為 CYP2C19*1/*3屬于中間代謝型。

基因型指導的個體化用藥可以識別患者適合用哪一種抗血小板治療方案[2]：如果ACS/PCI患者攜帶CYP2C19強代謝基因型（*1/*1）或超強代謝基因型（*1/*17、*17/*17），推薦使用氯吡格雷標準劑量；攜帶CYP2C19弱代謝基因型（*2/*2、*2/*3、*3/*3），推薦使用其它抗血小板藥物（如普拉格雷和替格瑞洛）；攜帶CYP2C19中代謝基因型（*1/*2、*1/*3和*2/*17），推薦增加氯吡格雷劑量或更換其它抗血小板藥物。如果臨床實驗室檢測顯示患者攜帶CYP2C19功能缺失基因型（*2-*8），在沒有禁忌證情況下，建議使用其它抗血小板藥物。

根據基因型指導患者個體化用藥中，中代謝基因型患者有較高的治療殘余血小板活性，攜帶CYP2C19*2雜合型ACS/PCI患者用氯吡格雷治療時出現嚴重心血管事件的風險較高。歐洲心臟病協會已將替格瑞洛推薦為急性心肌梗死患者一線用藥，僅在沒有替格瑞洛或存在禁忌時選擇氯吡格雷。該患者基因多態性檢測報告示：CYP2C19*2（G681A）基因型GG，為野生純合子，CYP2C19*3（G636A）基因型GA，為突變雜合子，屬氯吡格雷中間代謝類型，發生氯吡格雷抵抗概率較高，臨床藥師建議停用氯吡格雷，改為替格瑞洛（90 mg，bid）抗血小板治療。

3.3 新型抗血小板藥物替格瑞洛的特點

替格瑞洛為新型P2Y12受體拮抗劑，可抑制紅細胞對腺苷的再攝取，停藥后血小板功能恢復快，與氯吡格雷相比，具有起效快，不需要經肝臟代謝而產生藥效以及可逆性與P2Y12受體結合，其比氯吡格雷具有更強的血小板抑制作用，能明顯減少經皮冠狀動脈介入治療術后主要不良心血管事件，并不增加主要出血[3]，顯著降低了冠心病患者的死亡，心肌梗死或卒中發生率和病死率[4]。大型隨機臨床試驗中也表明在ACS患者中優于氯吡格雷，心血管死亡、心肌梗死或卒中風險比為0.84，支架內血栓降低26%。遺傳學亞組分析表明，在攜帶CYP2C19功能缺失基因型患者中，替格瑞洛可以減少23%主要終點事件，在沒有任何CYP2C19功能缺失基因型患者中，減少14%主要終點事件[5]。

2015版《氯吡格雷抗血小板治療個體化用藥基因型檢測指南解讀》明確指出，由于缺乏*3攜帶者劑量推薦的研究，中間代謝型對于氯吡格雷HPR的患者，可以換用普拉格雷和替格瑞洛[6]。參考韋琪等[7]觀察兩種不同的P2Y12受體抑制劑治療急性冠狀動脈綜合征的療效結果，該患者應用替格瑞洛較加量氯吡格雷對急性冠狀動脈綜合征患者血小板抑制作用更強，并注意觀察在使用替格瑞洛過程中可能發生的呼吸困難等不良反應。

3.4 重點藥品不良反應監測

治療第4天，患者未訴特殊不適，但仍有胸悶氣短不適癥狀，肝功能示：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）173 IU·L-1、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）115 IU·L-1，遂暫停阿托伐他汀鈣片改為瑞舒伐他汀鈣片（睡前10 mg·d-1）；并靜脈滴注異甘草酸鎂注射液200 mg·d-1，在治療過程中，臨床藥師與醫生溝通后考慮藥物性肝損傷可能性大，建議停用可疑藥物后口服雙環醇片即可。

患者肝功能出現異常，臨床加用異甘草酸鎂注射液改善肝功能，考慮到異甘草酸鎂其化學結構上與醛固酮的類固醇環相似，可產生假性類醛固酮癥，增加低鉀血癥的發病率，引起血壓上升、水鈉潴留、浮腫、體重增加等不良反應，并且該患者既往有高血壓病史，入院后血鉀稍偏低，故不適合選用異甘草酸鎂。臨床藥師查閱相關文獻后建議推薦使用雙環醇片，該藥物為聯苯結構衍生物，具有保肝降酶作用，被廣泛用于治療慢性肝炎所致的氨基轉移酶升高，其應用于各種藥物性肝損傷療效確切、安全。Meta分析顯示[8]，雙環醇對于各種藥物導致肝損傷患者的療效優于其它保肝藥物，可以顯著改善AST和ALT水平，安全性好，醫生及時查閱相關文獻資料后，采納了上述建議?；颊咴谥委煹?天服用藥物后開始出現了頭痛不能耐受的不良反應，臨床藥師和醫師分析后均考慮可能與單硝酸異山梨酯有關，臨床醫生咨詢藥師更換哪一種藥物更為合適，藥師考慮到尼可地爾可抑制冠脈痙攣，且不影響血壓、心率及心肌耗氧量，也可抑制血小板聚集防止血栓形成，其具有類硝酸酯樣和 K+-ATP通道開放雙重作用，可用于硝酸酯類不能耐受的非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（NSTE-ACS）患者。臨床醫師采用開始小劑量服用尼可地爾，之后逐漸加量，患者頭痛不良反應很快消失。

3.5 氯吡格雷藥物相互作用的監測

質子泵抑制劑（PPI）與氯吡格雷均需經過CYP2C19代謝，前者可降低后者的藥代動力學，導致活性代謝產物減少。PPI對CYP2C19的依賴性存在差異的研究報道[9]如下：PPI對CYP2C19的抑制作用強度大小為：蘭索拉唑＞奧美拉唑＞雷貝拉唑＞埃索美拉唑＞泮托拉唑。雷貝拉唑主要經煙酰胺嘌呤二核苷酸磷酸代謝為硫醚雷貝拉唑，其次經CYP3A4代謝為磺基雷貝拉唑、CYP2C19代謝為去甲基雷貝拉唑，而代謝產物硫醚雷貝拉唑對CYP2C19仍然具有較強的抑制作用，抑制強度介于奧美拉唑和埃索美拉唑之間，能顯著影響氯吡格雷的抗血小板作用[10]；泮托拉唑雖主要經CYP2C19代謝，但對其親和力較低，具有特有的二相代謝，降低了其對CYP2C19的依賴性，臨床合并用藥時一般首選泮托拉唑；有資料顯示相比較泮托拉唑，奧美拉唑可提升發生急性心肌梗死復發的概率，可能與泮托拉唑不抑制CYP2C19活性，而奧美拉唑抑制CYP2C19活性等因素有關[11]。此外，氯吡格雷與PPI在血液中停留的時間均較短，若服用這兩種藥物的時間間隔保持在12 ～ 15 h，合理安排服藥時間，理論上可以避免兩者競爭CYP2C19上的結合位點而發生相互作用。

入院時，醫生予患者以氯吡格雷片（75 mg·d-1）和阿司匹林腸溶片（100 mg·d-1）口服聯合抗血小板治療；口服雷貝拉唑腸溶片（10 mg·d-1）預防應激性潰瘍等對癥支持治療?？紤]雷貝拉唑腸溶片與氯吡格雷片存在藥物相互作用而降低后者的療效，故臨床藥師建議停用雷貝拉唑腸溶片，改用與氯吡格雷片相互作用較弱的泮托拉唑腸溶片（40 mg·d-1）口服。

3.6 他汀類藥物的監測

對于動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的患者建議使用中等劑量的他汀類藥物（阿托伐他汀鈣片10 ～ 20 mg，瑞舒伐他汀鈣片5 ～ 10 mg）調脂治療，使該患者的LDL-C達到＜ 2.6 mmol·L-1，進一步降至＜ 1.8 mmol·L-1。該患者在使用阿托伐他汀鈣片后出現肝功能異常，因肝酶升高至正常上限3倍以上，考慮換藥或減量，阿托伐他汀鈣片主要經CYP3A4代謝，應改為不經或較少經過肝臟代謝的他汀類藥物，而瑞舒伐他汀鈣片約10%經CYP2C9代謝，剩余約90%以原型排泄，適用于該類型患者。遂停用阿托伐他汀鈣片改為瑞舒伐他汀鈣片，治療第11天，復查肝功能基本恢復正常，可以確定阿托伐他汀鈣引起肝損傷可能性大。

3.7 出院教育

臨床藥師鼓勵患者并叮囑：①嚴格按照醫囑劑量服用藥物，告知患者需終身服用阿司匹林腸溶片，可避免誘發心腦血管等相關疾病及再次梗死，替格瑞洛片需至少服用12個月，使用替格瑞洛時應盡量避免漏服，漏服1次劑量，應在預定的下次服藥時間服用90 mg即可，并不會影響抗血小板效果，無需補服，更不要擅自加量服用；服藥期間若有牙、鼻等出血或皮膚黏膜瘀血點、血尿、黑便的發生應及時告知醫生。②告知患者須終身服用抗高血壓藥物，培哚普利需要飯前服用，以避免食物改變其活性代謝產物培哚普利拉的生物利用度，注意觀察心率、血壓、是否咳嗽，定期監測電解質濃度；復查腎功能。③睡前服用瑞舒伐他汀鈣強化調脂、穩定斑塊，囑其服用期間注意定期復查血脂、肝功能、心肌酶等。④泮托拉唑腸溶片連續使用不超過6個月，到期應到醫院咨詢臨床醫師或藥師。并將其它藥物的服用方法、注意事項、咨詢電話記入服藥卡和出院小結中，以方便患者正確服用藥物、做好自我監護。

4 討論

氯吡格雷抗血小板作用受諸多因素影響，其中遺傳性是最直接的影響因素。此外，也受到細胞因素和臨床因素的影響，如糖尿病患者細胞膜受體功能異常后，其體內血小板多具有高活性，需加倍劑量使用氯吡格雷；患者服用藥物種類、劑量、服藥依從性、藥物間相互作用等影響因素，均是臨床藥師在參與治療過程中重要監護點。

本案例中該患者CYP2C19基因為中間代謝型，為避免氯吡格雷HPR，臨床藥師建議選用替格瑞洛和阿司匹林腸溶片聯合抗血小板治療，患者病情明顯改善，取得了良好療效；藥物調整后血栓彈力圖監測結果示：ADP抑制率由28.6%上升到50.6%，也顯示該患者使用替格瑞洛抗血小板效果顯著。