華法林致鼻出血1例

蘭艷纖，韋美丹（.廣西壯族自治區民族醫院藥劑科/廣西醫科大學附屬民族醫院，廣西 南寧 53000；.南方醫科大學第三附屬醫院藥劑科，廣東 廣州 50000）

1 臨床資料

患者，男性，83歲，身高172 cm，體質量70 kg，因“反復活動時胸悶5年余，加重7 h”于2017年11月13日23：35急診平車入院。既往有高血壓病史40余年，2005年因小腦梗死于外院住院治療，現遺留行走不穩；2007年因急性肺栓塞在當地某院住院治療（具體不詳），否認食物及藥物過敏史，否認吸煙、飲酒史。臨床診斷為：1）肺栓塞；2）高血壓病3級（極高危險組）；3）腦梗死后遺癥；4）低氧血癥；5）雙側頸動脈粥樣硬化斑塊形成；6）右側股淺靜脈、腘靜脈及脛后靜脈上段血栓栓塞；7）雙側下肢動脈粥樣硬化；8）脂肪肝。給予初始治療方案為低分子肝素鈉注射液（5000 IU，q 12 h，iv），華法林鈉片（3 mg，qd），單硝酸異山梨酯片（20 mg，bid），琥珀酸美托洛爾緩釋片（47.5 mg，qd），瑞舒伐他汀鈣片（10 mg，qd），厄貝沙坦片（0.15 g，qd），鹽酸特拉唑嗪片（2 mg，qn）。

11月14日查凝血五項+血漿纖維蛋白降解產物（FDP）：53.1 μg·mL-1，血漿纖維蛋白原2.66 g·L-1，凝血酶時間17.50 s，活化的部分凝血活酶時間34.00 s，PT國際標準化比值1.06，血漿凝血酶原時間13.10 s，血漿D-二聚體＞ 20.00 mg·L-1。血氣分析示：pH 7.418，PCO233.9 mm Hg，PO271 mm Hg，Lac 3.82 mmol·L-1。B型鈉尿肽前體673.80 pg·mL-1。心功能測定：肌酸激酶同功酶11.74 ng·mL-1，肌紅蛋白106.0 ng·mL-1，肌鈣蛋白-hs 0.583 ng·mL-1。尿常規、便常規、肝功能、腎功能、甲狀腺功能、電解質正常。

11月16日復查血氣分析示：pH 7.43，PCO239.6 mm Hg，PO2103 mm Hg，Lac 2.61 mmol·L-1。11月18日查凝血五項+ FDP：活化的部分凝血活酶時間44.30 s；凝血酶時間20.40 s；血漿纖維蛋白原3.28 g·L-1；血漿D-二聚體9.89 mg·L-1；血漿凝血酶原時間13.90 s；PT國際標準化比值1.09；FDP 30.3 μg·mL-1。將華法林劑量增加至4.5 mg·d-1。

11月21日查凝血五項+ FDP：活化的部分凝血活酶時間66.20 s；凝血酶時間16.00 s；血漿纖維蛋白原5.58 g·L-1；血漿D-二聚體4.17 mg·L-1；血漿凝血酶原時間23.80 s；PT國際標準化比值2.16；FDP 13.2 μg·mL-1。患者右臀部疼痛予以骨科會診考慮骨質疏松，給予依托考昔（60 mg，bid）聯合復方塞隆膠囊（60 mg，bid）對癥治療。

11月24日患者鼻腔出現一過性少量出血，查INR 3.42，將華法林減量至3 mg·d-1，并停用依托考昔和復方塞隆膠囊；11月26日查INR升至4.34，予停用華法林；11月27日查INR升至5.06，患者無出血并發癥，考慮維生素K1拮抗會增加患者血栓風險，暫不予維生素K1；11月28日復查INR降至4.83；11月30日復查INR 3.94；12月3日復查INR 2.21（達標），重新給予華法林鈉3 mg·d-1，予以出院。出院兩周后臨床藥師隨訪其門診測INR分別為2.16、2.03、2.20，未再出現鼻出血及其他出血跡象。

2 討論

華法林為維生素K拮抗劑，主要通過抑制有活性的還原型維生素K的合成，阻斷維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化，使其無法活化而發揮抗凝作用。華法林主要不良反應為出血，其出血發生率為1% ～ 5%，與INR相關，INR為3.0 ～ 4.5時，出血發生率比INR 2.0 ～ 3.0時高出3倍[1-2]。影響華法林抗凝效果的因素眾多，主要包括患者自身因素（遺傳、種族、身高、體質量、疾病狀態等）、藥物（藥物本身蓄積、合并用藥等）及飲食等方面因素[3]。該患者住院期間INR異常增高并有一過性鼻出血，分析可能原因如下所示。

2.1 INR異常升高的藥物因素—藥物蓄積

患者自2017年11月18日增加華法林劑量至4.5 mg·d-1治療，11月21日測INR在目標范圍內，11月24日INR升高至3.42，且患者鼻腔有一過性少量出血，考慮可能與華法林劑量增加后藥物蓄積導致體內有活性的凝血因子已消耗相關。因華法林t1/2約37 h，在給藥后12 ～ 18 h起效，36 ～ 48 h達抗凝高峰，其起效緩慢，需待體內有活性的凝血因子消耗后方可起效，一般首次給藥5 ～ 7 d后療效才可穩定。

2.2 INR異常升高的藥物因素—合并用藥

合并用藥對華法林抗凝作用的影響涉及如下兩個方面：①藥動學相互作用，影響華法林吸收、分布、代謝、排泄等各個環節；②藥效學相互作用，通過影響華法林抗凝機制中的維生素K，來干擾凝血功能。11月21日患者右臀部疼痛予骨科會診考慮骨質疏松，予依托考昔片（60 mg，bid）和復方塞隆膠囊（60 mg，bid）對癥治療。依托考昔屬非甾體類藥物，是選擇性還原酶-2抑制劑，具有抗炎鎮痛和解熱作用，其主要代謝途徑是由細胞色素P450酶催化，當與華法林聯用時，兩者都經CYP2C9代謝，可競爭代謝酶，導致華法林代謝受阻，血藥濃度增高。其次，依托考昔與血漿蛋白結合率高達92%，華法林與血漿蛋白（主要是白蛋白）的結合率高達98% ～ 99%，兩藥合用，導致華法林游離型增多，抗凝作用增強[4-5]。依托考昔的說明書指出長期使用華法林治療穩定的患者，應用本品每日120 mg INR約增高13%。復方塞隆膠囊主要成分為塞隆骨、雪蓮花、紅花、淀粉，目前尚未檢索到相關研究資料顯示塞隆骨和雪蓮花對抗血小板、凝血和纖溶系統有影響，有很多研究表明紅花和華法林的使用對大鼠的凝血時間有一定影響，可顯著延長大鼠的PT 值，可能機制是紅花黃色素可抑制血小板激活因子誘發的血小板聚集、明顯降低血漿纖維蛋白原含量，從而延長血漿PT、部分活化凝血活酶時間和凝血酶時間[6-7]。該患者INR異常升高時距服用依托考昔和復方塞隆膠囊服用時間較近，因此，考慮藥物因素中與依托考昔和復方塞隆膠囊的合并用藥有關。

2.3 INR異常升高的飲食因素和自身因素

食物中維生素K主要來源于綠色蔬菜，如甘藍、甜菜、香菜、花椰菜、胡蘿卜等。因此患者體內吸收的維生素K可隨患者飲食習慣的變化而發生較大的改變，從而影響華法林的抗凝效應。經詢問發現該患者入院后飲食結構無特殊改變，故排除飲食因素對華法林的影響。此外，患者肝腎功能正常，無其他影響因素的并發疾病，基本可排除疾病因素的影響。

有研究[8-11]顯示，華法林的代謝細胞色素P450酶2C9（CYP2C9）以及華法林的作用靶點維生素K環氧化物還原酶復合體亞單位1（VKORC1）的基因多態性是造成個體間華法林劑量差異的主要原因。雖然該患者在住院過程中未檢測CYP450酶基因型，但INR降至目標范圍后給予華法林3 mg·d-1抗凝治療后監測INR分別為2.16、2.03、2.20，由此可大致排除基因型的影響。

綜上，影響患者INR異常升高的因素，考慮主要為合并使用依托考昔和復方塞隆膠囊的影響，根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》中藥品與不良反應相關性的判定標準，關聯性評價結果為“很可能”。此外，也不排除增加華法林劑量后藥物本身的蓄積因素。

2.4 臨床建議

華法林用藥劑量不易掌握，劑量過高易引起出血，劑量過低達不到抗凝作用。老年人與非老年人相比抗凝治療出血風險高，尤其是年齡＞ 65歲的高齡患者，出血發生率更高。因此，對于老年患者華法林抗凝劑量如何調整，是臨床醫師需關注的問題。由于INR反映的不是檢測當天的華發林藥效，建議對老年患者華法林用藥劑量不宜增加太早，原則上一周內不加量。影響華法林抗凝效果的因素很多，常見為藥物、食物因素等，因此在增加藥物劑量或聯用藥物時需謹慎，應增加監測INR頻次。當有出血并發癥，需及時調整華法林的劑量，以免引起較為嚴重的出血，產生不良后果。建議臨床醫生需要在使用華法林過程中了解這些影響因素，做到及時預防和監測，確保患者用藥安全有效。